Wzorzec analityczny sildenafilu — CAS 139755-83-2 (zasada) / 171599-83-0 (cytrynian), 1000 mg

1. Czym jest ten materiał

Ta strona opisuje sildenafil dostarczany jako wzorzec analityczny: ważona ilość pojedynczej zidentyfikowanej substancji chemicznej, przeznaczona do pełnienia funkcji punktu odniesienia, względem którego mierzy się inną próbkę. Materiał odniesienia ma jedno i wąskie zadanie. Gdy laboratorium celne raportuje, że zatrzymana tabletka zawiera sildenafil, gdy laboratorium kontroli żywności raportuje, że preparat ziołowy został nim sfałszowany, lub gdy producent raportuje, że partia substancji czynnej spełnia specyfikację - ten raport jest tylko tak dobry, jak materiał, względem którego wzorcowano przyrząd. Wszystkie dalsze wyniki dziedziczą tożsamość, zadeklarowaną formę i stabilność jednej fiolki.

Sildenafil jest inhibitorem fosfodiesterazy typu 5. Ta farmakologia to powód istnienia cząsteczki, powód jej przepisywania i powód, dla którego jest fałszowana bardziej energicznie niż prawie każda inna mała cząsteczka w handlu — ale nie ma to absolutnie żadnego związku z odczynnikiem opisanym tutaj, który jest proszkiem do użytku na stole laboratoryjnym. O tym jest ta strona: inny i znacznie mniej omawiany problem, a także powód, dla którego karta jest długa.

Sildenafil ma problem z masą, nie ze strukturą. W przeciwieństwie do większości trudnych związków w tym katalogu, jego struktura jest jednoznaczna: jedna konektywność, brak centrów stereogenicznych, brak argumentów tautomerycznych, czysta i diagnostyczna fragmentacja. Trudność leży poziom wyżej, w tym, do której ważonej substancji nazwa się odnosi. Zasada i sól cytrynianowa są odrębnymi wpisami w rejestrze z osobnymi numerami CAS, osobnymi numerami EC, osobnymi UNII, osobnymi kluczami InChIKey oraz masami molowymi różniącymi się o 192,1 g·mol⁻¹ [1][2]. Sól ma też monohydrat z jeszcze innym, trzecim zestawem numerów [3]. W sekcjach 4 i 5 przedstawiono dalsze informacje, w tym niepokojący fakt, że dwa najważniejsze numery CAS w tej rodzinie różnią się od siebie dwoma znakami.

Drugi powód, dla którego laboratorium posiada właśnie ten wzorzec, ma charakter obronny. Sildenafil to archetyp niezadeklarowanego dodatku do preparatów sprzedawanych jako ziołowe, a wokół cząsteczki macierzystej wyrosła cała rodzina zaprojektowanych analogów — homosildenafil, aildenafil, lodenafil, tioaildenafil, acetyldenafil i inne — zsyntetyzowanych specjalnie po to, by metoda przesiewowa zbudowana wokół związku macierzystego ich nie wykryła [23][24][25]. Sekcja 6 pokazuje, co te analogi robią z pomiarem masy dokładnej, i nie jest to to, czego spodziewa się większość osób: dwa z nich mają ten sam wzór sumaryczny i tę samą masę monoizotopową z dokładnością do ósmego miejsca po przecinku.

Ogólne warunki, na jakich ten sklep dostarcza materiały odniesienia, opisuje nadrzędna sekcja kategorii wzorców analitycznych — obejmującej resztę katalogu na tych samych zasadach. Najbliższym sąsiadem w tym katalogu jest tadalafil, który przedstawia trudność odwrotną, lustrzaną: jednoznaczna pojedyncza forma, ale cztery stereoizomery o tej samej masie dokładnej. Razem obie karty obejmują obie połowy problemu tożsamości dla tej klasy związków.

2. Tożsamość i identyfikatory rejestrowe

Każdy identyfikator poniżej jest cytowany z publicznego rejestru, z podaniem nazwy rejestru i formy. Forma nie jest tu przypisem. Tabela, która podaje jeden numer CAS i jeden wzór dla sildenafil bez wskazania, o którą substancję chodzi, nie jest skrótem; to błąd czekający na przepisanie do świadectwa analizy.

Kilka identyfikatorów jest współdzielonych zamiast rozdzielonych. DrugBank DB00203, HMDB0005039, MDL MFCD00867528, Nikkaji J897.167F i Wikidata Q191521 są przypisane do pojęcia substancji, a nie do konkretnej postaci soli, a kod ATC G04BE03 również obejmuje każdy produkt niezależnie od formy. Kod rozwojowy UK-92480 pojawia się w zestawie synonimów w kilku wariantach typograficznych, w tym UK-92,480-10 i UK 92480-10; dodatkowy kod, HIP-0908, jest również obecny.

Trzeci zapis: monohydrat

Trzeci wpis powinien znaleźć się w każdej poważnej dyskusji o tożsamości tego związku i jest rutynowo pomijany w tabelach dostawców.

liczba jednostek kowalencyjnie związanych — ten wiersz jest najbardziej informatywnym pojedynczym polem w tych trzech tabelach, a jego sprawdzenie nic nie kosztuje. Jedna jednostka oznacza pojedynczą cząsteczkę bez przeciwjonu. Dwie oznaczają sól. Trzy oznaczają sól z rozpuszczalnikiem krystalizacyjnym. Zapis, który deklaruje wolną zasadę, podczas gdy wpis rejestru, na który się powołuje, podaje dwie lub trzy jednostki, opisuje w jednym zdaniu dwa różne produkty.

Deskryptory do odczytu maszynowego dla zasady

Zwróć uwagę na drugi wiersz. W przypadku większości związków w tym katalogu SMILES izomeryczny zawiera informacje, których nie ma w ciągu kanonicznym; tutaj oba są identyczne znak po znaku, ponieważ cząsteczka nie ma nic stereochemicznego do zadeklarowania. Ta tożsamość jest sama w sobie weryfikowalnym faktem, a nie pominięciem, i sekcja 3 stwierdza to w terminach samego rejestru.

Blok deskryptorów wyjaśnia też zachowanie chromatograficzne omówione w sekcji 7. Siedem wiązań rotacyjnych i obliczony logP 1,5 opisują cząsteczkę umiarkowanie elastyczną i umiarkowanie lipofilową, dobrze retencjonowaną na fazie odwróconej; topologiczna powierzchnia polarna 118 Ų z ośmioma akceptorami wiązań wodorowych i jednym donorem opisuje coś, co będzie również silnie oddziaływać z resztkowymi silanolami, jeśli kolumna nie ma dobrze zablokowanych końcowych grup silanolowych. Cytrynian zwiększa polarną powierzchnię do 250 Ų i liczbę akceptorów do 15 [2] - co ma duże znaczenie dla rozpuszczalności i zachowania w stanie stałym, a żadnego dla chromatogramu, ponieważ sól dysocjuje w fazie ruchomej.

Dwie nazwy systematyczne, z których jedna została wygenerowana błędnie

Rekord w rejestrze dla wolnej zasady zawiera wewnętrzną niezgodność dotyczącą jej własnej nazwy systematycznej, którą warto jednoznacznie rozstrzygnąć, ponieważ obie pisownie są w obiegu.

Różnica polega na deskryptorze fuzji. W całym rekordzie pyrazolo[4,3-d] występuje 38 razy i pyrazolo[4,5-d] dokładnie raz - i to jedno wystąpienie jest automatycznie wygenerowanym polem. Własny opis rekordu zaczyna się od słów Sildenafil to pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on z grupą metylową w pozycji 1 i grupą propylową w pozycji 3, więc źródło przeczy własnemu generatorowi. Ta karta używa [4,3-d] wszędzie, czyli formy używanej w kontekście tytułu monografii farmakopealnej [7] i w każdej cytowanej tu pracy metodycznej. Praktyczną konsekwencją jest niepowodzenie wyszukiwania, a nie problem chemiczny: wyszukiwanie literatury lub zasobów oparte na wygenerowanym ciągu pominie niemal wszystko, co warto znaleźć.

3. Struktura i stereochemia

Sildenafil to pirazolo[4,3-d]pirymidyn-7-on z grupą metylową w pozycji 1, grupą propylową w pozycji 3 oraz grupą 2-etoksy-5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]fenylową w pozycji 5. Bicykliczny heteroaromatyczny rdzeń zawiera amidopodobne N–H, które jest jedynym donorem wiązania wodorowego w cząsteczce; grupa arylosulfonylowa łączy rdzeń z zasadową piperazyną, a w soli cytrynianowej protonowany jest dalszy atom azotu piperazyny.

Oświadczenie stereochemiczne w rejestrze jest jednoznaczne, a ponieważ dwie sąsiednie karty w tym katalogu dotyczą niuansów stereochemii, warto je zacytować, zamiast parafrazować.

Dwa zastrzeżenia zachowują rzetelność tego stwierdzenia. Po pierwsze, kwas cytrynowy w soli ma prochiralne centrum — centralny atom węgla z grupą hydroksylową — ale centrum prochiralne nie jest centrum stereogenicznym i rejestr odpowiednio liczy je jako zero [2]. Po drugie, achiralność związku macierzystego nic nie mówi o analogach: jak pokazuje sekcja 6, kilka projektowanych analogów w obiegu rzeczywiście ma centra stereogeniczne, więc metoda chiralna, bezcelowa dla związku macierzystego, może być właśnie tą metodą, która oddzieli od niego substancję fałszującą.

Kontrast w obrębie katalogu jest pouczający. L-DOPA to przypadek, w którym konfiguracja stanowi całą substancję, a dwa enancjomery są różnymi produktami o różnych nazwach. Apigenina, podobnie jak sildenafil, jest płaska i achiralna, a w przypadku obu związków system indeksowania oparty na szkielecie InChIKey nie traci nic — podczas gdy dla cząsteczki z dwoma centrami stereogenicznymi ta sama praktyka po cichu łączy kilka odrębnych substancji w jedną. Ustalenie, która z tych sytuacji ma miejsce, to pięciosekundowe sprawdzenie czterech powyższych liczników i warto uczynić z tego nawyk.

4. Główny problem: przez którą masę dzielić

To fakt analityczny, który rządzi wszystkim, co laboratorium robi z sildenafilem, i zasługuje na sformułowanie w najprostszych możliwych słowach.

Obliczenia rozpisane krok po kroku

Przeprowadzając te same obliczenia w drugą stronę: 1000 mg zasady odpowiada 1404,8 mg cytrynianu bezwodnego oraz 1442,7 mg monohydratu. Metoda określająca odważyć 25 mg sildenafilu bez wskazania formy określiła trzy różne eksperymenty.

Błąd soli względem zasady jest tym dużym i to o nim ostatecznie słyszy każdy. Drugi błąd jest subtelniejszy i to on sprawia, że monohydrat znajduje się na tej stronie: między cytrynianem bezwodnym a jego monohydratem różnica wynosi 2,7% (711,9 mg wobec 693,2 mg zasady na gram odważonej substancji). Woda stanowi 2,63% masy molowej monohydratu. To nie jest błąd zaokrąglenia. Mieści się w zakresie, w którym od metody oznaczania zawartości oczekuje się dokładności, i ujawni się jako systematyczne obciążenie względem prawidłowo zadeklarowanego wzorca, a nie jako coś, co wygląda na pomyłkę.

Para krążąca na rynku, która nie opisuje niczego

W ofertach handlowych tej substancji bardzo często zestawia się numer CAS cytrynianu 171599-83-0 z wzorem sumarycznym wolnej zasady C₂₂H₃₀N₆O₄S. Ta para nie odpowiada żadnej zarejestrowanej substancji. Wzór cytrynianu to C₂₈H₃₈N₆O₁₁S [2]; wzór C₂₂H₃₀N₆O₄S należy do CAS 139755-83-2 [1]. Gdy oba występują obok siebie, jeden z nich jest błędny i nie ma sposobu, aby na podstawie listy stwierdzić, który to jest, więc podana masa netto obok nich nie jest interpretowalna. Nie są to wartości rejestrowe w połączeniu; to dwie wartości rejestrowe z dwóch różnych rekordów wydrukowane tak, jakby były jednym.

Ten sam błąd działa w drugą stronę. Opisy podające masę molową 474,6 dla materiału opisanego jako cytrynian lub 666,7 dla sildenafilu popełniają ten sam błąd z zamienionymi liczbami. Sprawdzenie zajmuje dziesięć sekund: wzór zawierający jedenaście atomów tlenu to cytrynian; wzór zawierający cztery atomy tlenu to zasada. Policz atomy tlenu, zanim zaufasz masie.

Dlaczego chromatografia Cię nie uratuje

Można by sądzić, że oznaczenie względem certyfikowanego wzorca analitycznego wykryje błąd formy, ponieważ chromatogram wyglądałby nieprawidłowo. Tak jednak nie jest. Cytrynian sildenafilu całkowicie dysocjuje w każdej typowej fazie ruchomej stosowanej w układzie faz odwróconych; anion cytrynianowy nie jest zatrzymywany i, nie mając użytecznego chromoforu przy długościach fal stosowanych dla analitu, zwykle jest niewidoczny na chromatogramie UV. Zarówno zasada, jak i sól dają ten sam pik, przy tym samym czasie retencji, z tym samym widmem i takim samym widmem masowym. Różnica polega tylko na tym, ile analitu znajdowało się w miligramie, który zważyłeś.

Spektrometria mas jest w tej konkretnej kwestii równie mało pomocna, i to z tego samego powodu. Sól nie przetrwa elektrorozpylania jako sól; obserwuje się protonowaną zasadę przy m/z 475,2122 niezależnie od formy, która trafiła do fiolki. Jedyna technika, która bezpośrednio odpowiada na pytanie - magnetyczny rezonans jądrowy, który widzi protony i węgle cytrynianu w roztworze oraz całą parę jonową w stanie stałym - jest dokładnie tą techniką, dla której publiczne zapisy nie zawierają niczego użytecznego. Sekcje 7 i 9 omawiają te dwa fakty razem, ponieważ jest to ten sam fakt widziany z dwóch stron.

Katalog przedstawia przydatny kontrast dotyczący tego, jak powinna być zadeklarowana sól. Chlorowodorek prokainy ma sól w nazwie produktu, więc odpowiedź na pytanie, przez którą masę dzielić, jest znana, zanim ktokolwiek otworzy fiolkę; benzokaina, jej bliska krewna strukturalna, jest dostarczana jako wolna zasada i odpowiednio nazwana. Podanie przeciwjonu w nazwie produktu jest najtańszym dostępnym zabezpieczeniem przed całą klasą błędów opisanych w tej sekcji.

5. Pułapki tożsamości w samych numerach

Poza arytmetyką ta rodzina związków niesie ze sobą zestaw pułapek, które tkwią w identyfikatorach, a nie w chemii. Każdą z poniższych sprawdzono pomiarem w rekordach rejestru, a nie przywołano z pamięci, i każda ma realną drogę do rzeczywistego świadectwa analizy.

Pułapka 1: dwa numery CAS różniące się dwoma znakami, z czego jeden należy do substancji fałszującej

Przeczytaj pierwsze dwa wiersze ponownie. Wolna zasada i znany analog projektowany znajdują się w tym samym bloku CAS i różnią się dwoma znakami, jednym w dwucyfrowym bloku środkowym, drugim w cyfrze kontrolnej. Błąd przepisywania, błąd optycznego rozpoznawania znaków na zeskanowanym świadectwie lub kopia, która obcina cyfrę, daje poprawnie wyglądający numer innego związku — i nie jest to nieszkodliwy inny związek, lecz dokładnie ta klasa substancji, do której wykrywania służą badania przesiewowe. Trzeci wiersz dodaje drugie zagrożenie: ten sam dwucyfrowy blok środkowy, 83, znajduje się w obu głównych numerach rodziny — 139755-83-2 i 171599-83-0 — co jest dokładnie takim wspólnym fragmentem, który przetrwa nieostrożne częściowe dopasowanie.

Obrona jest mechaniczna i nic nie kosztuje: nigdy nie podawaj numeru CAS bez wzoru i nigdy nie podawaj wzoru bez masy molowej. Trzy pola głośno ujawniają niezgodność tam, gdzie pojedyncze pole zawodzi bez ostrzeżenia. Bromantan to kontrprzykład w tym katalogu — jedna forma, jedna liczba, brak soli, brak bliskiego sąsiada w rejestrze o mylącym identyfikatorze — i karta tego związku może bezpiecznie podawać sam numer CAS. Ta nie może.

Pułapka 2: jeden rekord, kilka nazw i wyszukiwanie nazwy przekierowujące do innego rekordu

Wyszukiwanie w rejestrze po nazwie dla hydroksyhomosildenafil zwraca rekord, którego tytuł to Lodenafil [10]. Wyszukiwanie dla dimethylsildenafil zwraca rekord, którego tytuł to Aildenafil i którego pierwszy wymieniony synonim to Methisosildenafil [9]. Wyszukiwanie dla sulfoaildenafil zwraca rekord o tytule Tioaildenafil, który także posiada sildenafil thione jako synonim [11].

Żadna z tych rzeczy nie jest błędem w rejestrze; są to prawdziwe relacje synonimiczne, poprawnie rozwiązane. Pułapka znajduje się po stronie czytelnika. Laboratorium, które zgłasza wykryto hydroksyhomosildenafil i laboratorium, które zgłasza wykryto lodenafil zgłosiły tę samą obserwację, a baza danych traktująca te dwa ciągi znaków jako różne anality policzy je podwójnie lub, co gorsza, nie dopasuje wyniku do listy obserwacyjnej sporządzonej pod drugą nazwą. To samo dotyczy tria dimetylosildenafil / metisosildenafil / aildenafil, gdzie trzy nazwy odnoszą się do jednej substancji.

Pułapka 3: wycofane identyfikatory nadal w obiegu

Rekord w rejestrze dla wolnej zasady zawiera usunięte synonimy blok zawierający trzy dodatkowe numery rejestracyjne - 1126745-90-1, 1094598-75-0 i 1971915-89-5 - które nie są oznaczone jako przestarzałe, ale zostały wycofane z zestawu synonimów. Ta karta nie traktuje żadnego z nich jako identyfikatora substancji i świadectwo analizy również nie powinno tego robić. Ten sam blok zawiera również ciąg CID5212, który jest śladem scalenia starszego identyfikatora związku z obecnym rekordem [1]. Starszy inwentarz lub biblioteka widm oparta na CID 5212 nie zostaje z martwym odnośnikiem i właśnie to jest subtelniejszym problemem: zapytanie o właściwości dla CID 5212 nadal zwraca odpowiedź, podając ten sam wzór sumaryczny C₂₂H₃₀N₆O₄S, ale puste pole tytułu, podczas gdy kanoniczny rekord tej substancji to CID 135398744 [1]. Zautomatyzowany potok odczytujący tę odpowiedź znajdzie wzór tam, gdzie oczekiwał nazwy, a takie ciche scalenie nie musi być widoczne w eksporcie.

Pułapka 4: oficjalny rejestr nie stosuje jednolitego nazewnictwa formy

Nie jest to wina dostawcy, lecz problem systemowy, który warto pokazać, ponieważ wyjaśnia, dlaczego zamieszanie trwa tak długo. W 97 pozwoleniach na tę substancję w polskim Rejestrze Produktów Leczniczych pole substancji czynnej przyjmuje cztery różne wartości [5]:

Kod ATC jest jednolity dla wszystkich 97 — G04BE03 bez wyjątku, w tym produktów wskazanych w przypadku tętniczego nadciśnienia płucnego — zatem warstwa klasyfikacji jest spójna, podczas gdy warstwa nazewnictwa substancji nie. Należy również zauważyć wariant pisowni: polska forma używa syldenafil z y, więc zapytanie sformułowane wyłącznie z użyciem międzynarodowej i pisowni zwraca o sześć rekordów mniej, niż istnieje. To niewielka liczba w tym rejestrze, ale potencjalnie decydująca w mniejszym zbiorze danych.

6. Rodzina analogów projektowanych i dlaczego związek macierzysty jest jej punktem odniesienia

Sildenafil jest jednym z dwóch najczęściej spotykanych niezadeklarowanych dodatków do preparatów sprzedawanych jako środki na poprawę sprawności seksualnej, a opublikowana dokumentacja dotycząca tego problemu jest obszerna, metodologicznie rzetelna i bezpośrednio związana z powodem, dla którego laboratorium posiada uwierzytelniony wzorzec. Dwa kolejne przeglądy tej samej grupy katalogują tę klasę [23][24], wcześniejszy przegląd przedstawia techniki analityczne i ich ograniczenia [25], a niedawny przegląd obejmuje przygotowanie próbek i wykrywanie w złożonych matrycach [33]. Aspekt regulacyjny tego samego zjawiska jest udokumentowany w publicznych powiadomieniach o produktach, w których wykryto niezadeklarowaną substancję, cytowanych w samym rekordzie w rejestrze [1].

Trudność tego problemu nie polega na tym, że sildenafil jest dodawany tam, gdzie nie jest deklarowany. Polega na tym, że zmodyfikowane analogi są syntezowane specjalnie w celu obejścia metody przesiewowej opartej na związku macierzystym. Rejestr zawiera osobne zapisy dla głównych z nich, a porównywanie ich obliczonych właściwości obok siebie jest bardziej pouczające niż jakikolwiek opis prozą.

Każdy numer rejestrowy w tej tabeli został odczytany z rekordu, do którego należy, a każda cyfra kontrolna została ponownie obliczona. Trzy fakty w niej są ważniejsze niż reszta.

Dwa analogi mają ten sam wzór i tę samą masę dokładną

Ta ostatnia różnica jest użyteczna i odwraca typową radę. Sam sildenafil jest achiralny (sekcja 3), więc kolumna chiralna nie ma nic do zrobienia ze związkiem macierzystym — ale metoda chiralna zastosowana do próbki zawierającej aildenafil rozdzieli ją na składniki, a homosildenafil nie. Technika bezcelowa dla analitu staje się diagnostyczna dla substancji fałszującej.

Dwa kolejne analogi mają wspólną masę nominalną i różnią się o 35 części na milion

Lodenafil o masie monoizotopowej 504,21548932 Da oraz tioaildenafil o masie monoizotopowej 504,19773125 Da [10][11] po zaokrągleniu dają 505 na przyrządzie o rozdzielczości jednostkowej i 504,2 w raporcie z dwoma miejscami po przecinku. Różnica wynosi 0,01776 Da, czyli 35 części na milion przy tej masie, a ich rozdzielenie wymaga zdolności rozdzielczej około 28 000. Nowoczesny analizator czasu przelotu lub z pułapką orbitalną zapewnia ją bez trudu. Potrójny kwadrupol pracujący z rozdzielczością jednostkową — nie, podobnie pułapka jonowa. Oba związki są chemicznie wyraźnie różne — jeden ma dodatkowy atom tlenu, drugi zawiera drugi atom siarki w miejscu tlenu — a to, czy spektrometr mas to wykaże, zależy wyłącznie od tego, jaki to spektrometr.

Jeden z analogów jest izomerem samego sildenafilu

Najtrudniejszym udokumentowanym przypadkiem jest analog sildenafilu, który jest izomeryczny ze związkiem macierzystym, wyizolowany i zidentyfikowany jako substancja fałszująca w mieszance kawy rozpuszczalnej [27]. Izomeryczny oznacza identyczny wzór, a więc identyczną masę dokładną jak związek macierzysty. Sama masa nie wykryje go przy żadnej rozdzielczości; wykrywa go porównanie czasu retencji z uwierzytelnionym wzorcem, a następnie wyjaśnienie struktury. Metodę łączącą magnetyczny rezonans jądrowy w zmiennej temperaturze z tandemową spektrometrią mas wysokiej rozdzielczości opracowano specjalnie do rozwiązywania struktur w tej rodzinie [28], a nowi przedstawiciele wciąż się pojawiają — dwa kolejne inhibitory tej klasy zostały wyizolowane z wyrobów cukierniczych w formie tabletek i scharakteryzowane w raporcie z 2025 r. [29].

Fragmentacja związku macierzystego: czego dowodzi, a czego nie

Protonowana cząsteczka sildenafilu, [M+H]⁺ przy m/z 475,2122, daje dobrze scharakteryzowaną i powtarzalną serię jonów potomnych. Zdeponowane widma są następujące [1]:

Zhashowane identyfikatory spektralne przebiegają przez cały ten rekord - 44 różne hashe SPLASH w zdeponowanych widmach - i mają znaczenie, ponieważ pozwalają na dokładne dopasowanie, a nie tylko wizualne. Dwa cytowane powyżej wpisy tandemowe mają splash10-0059-2494500000-e3f8387aee5a0463363c i splash10-05s0-3892000000-aa19715309275e16a6c0.

Odczytaj listę jonów strukturalnie. Jony o małej masie przy 100,0995, 99,0917 i 58,0656 pochodzą z N-metylopiperazynowego końca cząsteczki; jony przy 311 i 283 pochodzą z rdzenia pirazolo[4,3-d]pirymidynonowego. Właśnie dlatego są niebezpieczne jako kryteria tożsamości. Analogi w powyższej tabeli zachowują obie te części. Lista przejść zbudowana na podstawie 475 → 311 określa rdzeń; lista przejść oparta na fragmentach piperazyny identyfikuje wzór podstawienia wspólny dla kilku członków rodziny. Żadna z nich nie ustala tożsamości, a metoda przesiewowa raportująca potwierdzono sildenafil na tej podstawie potwierdziła przynależność do rodziny.

Na osobną wzmiankę zasługuje wpis jonu podwójnie naładowanego. Przy [M+2H]²⁺ prekursor znajduje się na pozycji m/z 238,1097 - wartość niemająca widocznego związku z 475, położona w obszarze widma gęsto wypełnionym niepowiązanymi małymi cząsteczkami. Metoda rejestrująca wyłącznie jony jednokrotnie protonowane w ogóle nie zobaczy tego kanału, a analityk przeglądający widmo nie rozpozna 238,1097 jako sildenafilu, chyba że ktoś zwróci na to uwagę.

Widma z jonizacją elektronową dodają własne ostrzeżenie. Oba zdeponowane widma chromatografii gazowej mają pik bazowy przy m/z 99, czyli mały fragment niemal pozbawiony informacji strukturalnej, a bardziej diagnostyczny jon przy 404 jest na drugim lub trzecim miejscu. Wyszukiwanie w bibliotece ważone zgodnością piku podstawowego jest więc sterowane przez najmniej specyficzny jon w widmie.

7. Metody rozróżniające formę oraz metody, które tego nie potrafią

W sekcji 4 ustalono, że pytanie zasada lub sól nie znajduje odpowiedzi w chromatografii ani w spektrometrii mas. Niniejsza sekcja przedstawia, co na nie odpowiada, oraz jakie są koszty poszczególnych metod.

Spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego: metoda stworzona do tego pytania

W badaniu łączącym widma ¹H, ¹³C i ¹⁵N magnetycznego rezonansu jądrowego zbadano sildenafil w postaci zasady oraz cytrynian sildenafilu w roztworze, w stanie stałym oraz w gotowych postaciach leku [14]. To jest dokładnie to rozróżnienie, na którym opiera się ta strona, zbadane bezpośrednio we wszystkich trzech stanach fizycznych, w których pojawia się to pytanie. Protonacja azotu piperazyny podczas tworzenia soli przesuwa sąsiednie sygnały rezonansowe; sam cytrynian daje własne sygnały węgla i protonów w roztworze; a w stanie stałym widoczna jest cała para jonowa.

Niezależne podejście oparte na stanie stałym doszło do tego samego rozróżnienia inną drogą fizyczną: ¹H–¹⁴N — spektroskopia relaksacji krzyżowej — odróżnia sildenafil od cytrynianu sildenafilu w stanie stałym [15]. Dwie techniki oparte na różnych zasadach fizycznych, które zgadzają się co do tego samego rozróżnienia, dają silniejszy wynik niż każda z nich osobno — i oznacza to, że laboratorium mające dostęp do jednej z nich może rozstrzygnąć kwestię bez wysyłania materiału na zewnątrz.

Szerszy argument metodologiczny za stosowaniem magnetycznego rezonansu jądrowego w wykrywaniu fałszerstw przedstawiono w przeglądzie tego podejścia [31], który stanowi tło dla artykułów poświęconych konkretnie sildenafilowi. Istnieje pewna ironia w pozycji tej techniki dla tego związku: jest to metoda, która najlepiej odpowiada na pytanie o tożsamość, a jednocześnie metoda, dla której publiczny rekord zawiera najmniej użytecznych danych referencyjnych (sekcja 9).

Chromatografia cieczowa w układzie odwróconych faz: doskonała do oceny czystości, milcząca w kwestii formy

Sildenafil jest łatwym do analizy chromatograficznej związkiem, co znajduje odzwierciedlenie w literaturze. Klasyczna metoda określa cytrynian sildenafilu i pokrewne substancje w produktach handlowych i tabletkach [18]; metoda w układzie faz odwróconych umożliwiająca ocenę stabilności obejmuje czystą substancję i próbki farmaceutyczne [19]. Nowsza metoda ultrawysokosprawnej chromatografii cieczowej porównuje oryginalne i nielegalne leki zawierające cytrynian sildenafilu i tadalafil w tym samym przebiegu [21], co jest praktyczną konfiguracją dla laboratorium kontrolnego, ponieważ obie substancje stale współwystępują w zabezpieczonym materiale.

Te metody robią to, co deklarują. Mierzą, ile analitu jest obecne względem wzorca, i rozdzielają substancje pokrewne oraz produkty rozkładu. Nie potrafią natomiast powiedzieć, czy proszek w fiolce był solą, ponieważ przeciwjon opuszcza okno analityczne, zanim detektor cokolwiek zobaczy. Ich dokładność jest więc w całości dziedziczona po deklaracji formy na wzorcu — to ten sam wniosek, który sekcja 4 wyprowadza z drugiej strony.

Uwaga dotycząca wykrywalności: sildenafil posiada użyteczny chromofor, co stawia go w komfortowej pozycji w porównaniu do związków, które takiego nie mają: mebicar, na przykład, jest przezroczysty w ultrafiolecie i nie jest zatrzymywany na materiale o odwróconych fazach, więc domyślna metoda farmaceutyczna w ogóle go nie widzi. W przypadku sildenafilu domyślna metoda działa. Trudność polega na tym, że działa tak płynnie, że może maskować błąd formy przez czas nieokreślony.

Badania stabilności i to, czego nie powinno być w materiale

Metoda chromatografii cienkowarstwowej umożliwiająca ocenę stabilności scharakteryzowała produkt degradacji sildenafilu w warunkach stresu oksydacyjnego, a dodatkowo oznaczała ilościowo związek macierzysty [20]. Dla materiału odniesienia jest to przydatne w sensie negatywnym: wskazuje produkt, którego brak jest oczekiwany w prawidłowo przechowywanym i prawidłowo obsługiwanym materiale, oraz określa warunek stresu, w którym się pojawia. Metoda oddzielająca produkt rozkładu od związku macierzystego to metoda, która może wykazać, że wzorzec nie uległ zmianie.

Spektroskopia oscylacyjna z chemometrią

Wykazano, że spektroskopia w podczerwieni i spektroskopia Ramana w połączeniu ze statystyką wielowymiarową pozwalają rozróżnić oryginalne, generyczne i sfałszowane tabletki pokrewnego inhibitora fosfodiesterazy [22]. Podejście to można w zasadzie bezpośrednio przenieść na sildenafil, a ma ono szczególną przewagę w obecnym kontekście: spektroskopia wibracyjna jest czuła na stan stały, co oznacza, że widzi różnicę między zasadą a solą oraz między jedną formą krystaliczną a drugą, czego metody roztworowe nie potrafią. Ograniczenie tej techniki dla tego związku leży po stronie danych referencyjnych, a nie aparatury, jak opisano w sekcji 9.

Profilowanie zanieczyszczeń: pytanie, czyj to materiał

Inne pytanie można zadać na podstawie tego samego chromatogramu. Zamiast czy to jest sildenafil, profilowanie zanieczyszczeń pyta skąd pochodzi ten sildenafil, odczytując profil na poziomie śladowym jako sygnaturę konkretnej syntezy i konkretnego zakładu produkcyjnego [32]. Bezpośrednio istotne jest tutaj badanie dotyczące jakości substancji czynnej sildenafilu pochodzącej z nielegalnego źródła [30] - które w najbardziej dosłownym sensie jest oceną tego, co odróżnia udokumentowany materiał od nieudokumentowanego proszku. Profilowanie zależy od powtarzalności chromatograficznej na poziomach śladowych, a tym samym od stabilnego i dobrze scharakteryzowanego wzorca, który wyznacza oś retencji.

8. Dane fizykochemiczne i rozbieżności między źródłami

Rekord rejestru sildenafilu ma wypełnioną sekcję właściwości eksperymentalnych, co stawia go daleko przed większością związków w tym katalogu. Zawiera też sprzeczności i mieszanie form, które uważny czytelnik powinien zobaczyć sam, a nie otrzymać już rozstrzygnięte. Poniższe wartości podano z atrybucją, a tam, gdzie rekord oznacza wartość jako dotyczącą soli, oznaczenie to zostało odtworzone.

Rozpuszczalność opisuje sól

Ten wiersz najłatwiej zacytować w oderwaniu od kontekstu. 3,5 mg·mL⁻¹ jest podane w rekordzie z wyraźnym oznaczeniem formy o treści /Cytrynian sildenafilu/, jest to więc stwierdzenie o soli. Sole cytrynianowe zasadowych leków są zwykle lepiej rozpuszczalne niż odpowiadające im wolne zasady i nic w rekordzie nie uzasadnia przenoszenia tej liczby na zasadę. Każdy, kto przygotowuje wodny roztwór podstawowy, powinien traktować tę wartość jako dotyczącą materiału, na którym ją zmierzono, i wyznaczyć rozpuszczalność dla formy, którą faktycznie ma.

Dwa eksperymentalne współczynniki podziału są niezgodne

Rekord zawiera dwie eksperymentalne wartości lipofilowości: 1,9 i 2,75, obok wartości obliczonej 1,5. Rozrzut 0,85 jednostki logarytmicznej między dwoma oznaczeniami eksperymentalnymi odpowiada mniej więcej siedmiokrotnej różnicy współczynnika podziału. Nie jest to różnica wynikająca z zaokrąglenia i nie można jej rozstrzygnąć na podstawie samego rekordu, ponieważ żadnemu z tych wpisów nie towarzyszy informacja o metodzie, pH ani sile jonowej — a dla cząsteczki zawierającej zasadową piperazynę pozorny współczynnik podziału silnie zależy od pH. Uczciwe podsumowanie brzmi: sildenafil jest umiarkowanie lipofilowy, a konkretna liczba powinna pochodzić z artykułu metodycznego, który będzie jej używał, a nie z agregatora.

Dwie nieobecności, które nie są przeoczeniami

Wpis dotyczący przekroju czynnego zderzeń zasługuje na osobną uwagę. Przy 212,7 Ų dla protonowanej cząsteczki, zmierzone na aparacie z falą biegnącą względem komercyjnej mieszaniny kalibracyjnej, to rzeczywiście użyteczny ortogonalny wymiar tożsamości — ruchliwość jonów mierzy kształt, a nie masę, więc może rozdzielić indywidua, których spektrometria mas nie rozdzieli. Zastrzeżenie: przekroje czynne z aparatów z falą biegnącą zależą od kalibrantu i nie są bezpośrednio porównywalne z wartościami z aparatów z rurą dryfową, więc wartość ma sens wyłącznie razem ze swoją metodą.

9. Widma: co zdeponowano, czego brakuje

Zdeponowane dane spektroskopowe to obszar, w którym publiczny rekord tego związku jest najuboższy, a rozkład luk nie jest przypadkowy. Warto przedstawić go w całości, ponieważ kilka luk znajduje się dokładnie tam, skąd według sekcji 4-7 musiałyby pochodzić odpowiedzi.

Te braki zostały zmierzone, a nie założone, a pomiar sprawdzono na rekordach, w których te same węzły są wypełnione: identyczne przejście przez indeks widmowy rejestru zwraca ¹H NMR, 2D NMR, UV i Ramana zarówno dla aspiryny, jak i dla paracetamolu, oraz ¹⁷O NMR dla tego ostatniego. Przeszukiwanie znajduje te sekcje, gdy istnieją, więc ich brak tutaj jest cechą tego rekordu, a nie samego wyszukiwania.

Poniżej przedstawiono cztery spostrzeżenia, z których każde jest w pewien sposób niewygodne.

Po pierwsze, nie ma widma protonowego. Żadnego. To właśnie ta luka jest najważniejsza, a jej znaczenie wynika ze specyfiki tej cząsteczki, a nie z ogólnego narzekania na pokrycie baz danych. W sekcji 7 ustalono, że magnetyczny rezonans jądrowy jest techniką, która odpowiada na pytanie „zasada czy sól”, w roztworze, w stanie stałym i w gotowych postaciach leku [14]. W publicznym rekordzie nie ma widma protonowego, względem którego laboratorium mogłoby przeprowadzić takie porównanie. Metoda rozstrzygająca podstawowy problem tożsamości tego związku nie ma żadnych zdeponowanych danych referencyjnych.

Po drugie, dwa istniejące wpisy NMR są bezużyteczne jako dane referencyjne. ¹³C i ¹⁵N zawierają informację o prawach autorskich i miniaturę obrazu, nic więcej - brak tabeli przesunięć chemicznych, rozpuszczalnika, natężenia pola, aparatu i parametrów akwizycji. Miniatury nie można porównać z zarejestrowanym widmem, nie można jej przeszukiwać i nie można jej użyć do przypisania sygnału. Obecność wpisu w indeksie widmowym nie jest tym samym co obecność widma, a system inwentaryzacyjny, który zapisuje NMR: dostępne dla tego związku, zapisał coś, co jest jednocześnie prawdziwe i bezużyteczne w tym samym polu.

Po czwarte, nie ma widma ultrafioletowego i nie ma widma Ramana, podczas gdy zdecydowana większość opublikowanych prac ilościowych dotyczących tego związku wykorzystuje chromatografię cieczową z detekcją UV lub z detektorem z matrycą diodową [18][19][21]. Cząsteczka ma silny chromofor, więc jest to luka w zdeponowanych danych, a nie w fizyce; oznacza to jednak, że długość fali maksimum absorpcji i absorpcyjność użyte do kalibracji muszą pochodzić z artykułu metodycznego, a nie z rekordu referencyjnego. Brak danych z dyfrakcji proszkowej pogłębia problem postaci stałej omówiony w następnej sekcji: nie ma zdeponowanego dyfraktogramu, na podstawie którego można by sprawdzić, której formie krystalicznej odpowiada dana partia.

Porównaj związek, w przypadku którego dane są skąpe ogólnie, a nie tylko w określonych obszarach. Chlodantane nie ma prawie żadnych zdeponowanych danych, co jest przynajmniej uczciwym i równomiernym ubóstwem. Rekord sildenafilu jest bogaty w spektrometrię mas i pusty dokładnie w tych dwóch technikach — protonowym NMR i spektroskopii oscylacyjnej na właściwej formie — które odpowiedziałyby na pytania, na które spektrometria mas nie odpowie. Kształt luki odpowiada kształtowi problemu.

10. Postać stała

W sekcji 4 kwestię formy potraktowano jako zagadnienie arytmetyczne. Jest to również kwestia stanu stałego, a te dwa aspekty nie są tym samym. Wiedza o tym, że materiał jest cytrynianem, nie mówi ci, który cytrynian w postaci stałej masz.

Połączone badanie obliczeniowe i eksperymentalne wieloskładnikowych postaci stałych sildenafilu dało nowe sole, kokryształy oraz hybrydowe sole-kokryształy [16]. Wynik ten warto dokładnie przeanalizować. Hybrydowa sól-kokryształ to pojedyncza faza krystaliczna, w której jeden składnik jest zjonizowany, a drugi nie; jest to forma, której klasyfikacja jest przedmiotem sporu, i istnieje ona dla tej cząsteczki. Praktyczny przekaz jest taki, że cytrynian sildenafilu określa stechiometrię, a nie ciało stałe: kilka różnych układów krystalicznych może spełniać tę stechiometrię i będą się one różnić zachowaniem podczas rozpuszczania, higroskopijnością, widmami w podczerwieni i Ramana oraz dyfraktogramem proszkowym, pozostając chemicznie tą samą solą.

Opublikowana struktura monokryształu powiązana z rekordem rejestru dodaje drugą komplikację: dotyczy postaci, którą jest wolna zasada, a nie sól [17]. Dane strukturalne są zdeponowane w krystalograficznej bazie danych pod własnym numerem depozytu. Zatem ciało stałe, którego układ atomowy udokumentowano w literaturze pierwotnej, nie jest tym ciałem stałym, które jest produkowane, przepisywane i podrabiane — to samo przesunięcie, które sekcja 9 wykazała w widmie w podczerwieni, pojawia się ponownie przy sąsiedniej technice.

Status hydratu jest praktycznym aspektem tego zagadnienia. Monohydrat to forma zarejestrowana [3], a woda stanowi 2,63% jego masy; materiał doprowadzony do równowagi w wysokiej wilgotności i materiał wysuszony pod próżnią mogą więc różnić się zawartością o tę wartość, choć żaden z nich nie został sfałszowany. Porównaj alpha-GPC, gdzie higroskopijność jest tak wyraźna, że całkowicie dominuje postępowanie z materiałem. Cytrynian sildenafilu nie należy do tej kategorii, ale nie jest też obojętny na wodę, i właśnie dlatego zalecenia przechowywania w rekordzie rejestru nakazują ochronę przed wilgocią.

11. Klasyfikacja zagrożeń

Rejestr zawiera informacje o klasyfikacji GHS sildenafilu i pierwsze, co trzeba o nich powiedzieć, to że zapis zawiera dwie różne klasyfikacje dla tej samej substancji, obok siebie, bez ich uzgadniania.

Kody środków ostrożności dla zestawu A: P264, P264+P265, P270, P273, P280, P301+P317, P305+P351+P338, P330, P337+P317, P501.

Kody środków ostrożności dla zestawu B: P261, P264, P264+P265, P271, P280, P302+P352, P304+P340, P305+P351+P338, P319, P321, P332+P317, P337+P317, P362+P364, P403+P233, P405, P501. Hasło ostrzegawcze to Uwaga w obu zestawach.

Nie ma widocznej klasyfikacji zharmonizowanej. Rekord w rejestrze nie zawiera żadnego wpisu indeksowego w załączniku VI do rozporządzenia CLP, co oznaczałoby, że powyższa klasyfikacja jest samoklasyfikacją dostawców i że inny dostawca może zgodnie z prawem sklasyfikować tę samą substancję inaczej. Wyraźnie zaznaczamy poziom pewności tego stwierdzenia: jest to wnioskowanie z braku wpisu w zagregowanym rekordzie, a nie wynik bezpośredniego odczytu listy zharmonizowanej. Odpowiedni wpis na portalu substancji samej agencji jest serwowany jako aplikacja renderowana po stronie klienta, której zawartości nie dało się odczytać przy pobieraniu, więc potwierdzenie w źródle pierwotnym pozostaje otwarte. Substancja jest odrębnie odnotowana jako zarejestrowana w ramach REACH, status aktywny, dossier ostatnio aktualizowane 25 maja 2018 r. [4].

Zapis zawiera również wytyczne dotyczące postępowania oparte na dokumentacji bezpieczeństwa dostawcy, oznaczone jako /Cytrynian sildenafilu/: okulary ochronne zgodne z normą EN 166, rękawice, odzież nieprzepuszczalna, półmaska przeciwpyłowa przy narażeniu na pyły uciążliwe, unikanie tworzenia się pyłu, odpowiednia wentylacja oraz zalecenie, by nie dopuścić do przedostania się produktu do kanalizacji. Jako produkty spalania wymieniono tlenki węgla, azotu i siarki. Sekcja 13 przekłada to na praktykę laboratoryjną.

12. Status regulacyjny

Każde stwierdzenie w tej sekcji jest pomiarem względem określonego dokumentu, a każde negatywne stwierdzenie zostało sformułowane z użyciem pozytywnej kontroli na tym samym dokumencie, co umożliwia odróżnienie zera od uszkodzonego wyszukiwania.

Antydoping

Sildenafil nie znajduje się na Liście substancji i metod zabronionych Światowego Kodeksu Antydopingowego na rok 2026 [6]. Wyszukiwanie dokumentu zwraca zero wystąpień dla sildenafil, zero dla tadalafil, zero dla vardenafil, zero dla phosphodiesterase, zero dla PDE5 i zero dla erectile; zbiór wszystkich tokenów w dokumencie pasujących do wzorca *afil jest pusty. Te zera są znaczące, ponieważ to samo wyszukiwanie w tym samym dokumencie zwraca testosteron 32 razy, salbutamol 7, erytropoetynę 5, meldonium dwa razy, ostarynę dwa razy, furosemid dwa razy i bromantan dwa razy — siedem kontroli pozytywnych, wszystkie z trafieniem. Przyrząd widzi substancje, gdy są obecne.

Inhibitory tej klasy były jednak omawiane w medycynie sportowej, w tym w konkretnym pytaniu dotyczącym zdolności wysiłkowej w warunkach hipoksji [42]. Bycie przedmiotem opublikowanego pytania i bycie substancją zabronioną to różne stany, a w tej drugiej kwestii rozstrzyga Lista.

Substancje kontrolowane

Sildenafil nie występuje w polskich wykazach środków odurzających i substancji psychotropowych. Wyszukiwanie skonsolidowanych wykazów zwraca zero wystąpień dla sildenafil i zero dla polskiej pisowni syldenafil, przy kontrolach pozytywnych w tym samym dokumencie, które dają 27 wystąpień dla rdzenia nazwy amfetaminy i dwa dla rdzenia nazwy kokainy. Drugi, niezależny pomiar potwierdza ten sam wniosek inną drogą: we wszystkich 97 krajowych pozwoleniach na tę substancję, zero pozwoleń ma kategorię dostępności zarezerwowaną dla produktów odurzających i psychotropowych, podczas gdy ten sam parser zastosowany do produktów opioidowych wskazuje tę kategorię dla 47 z 47 pozwoleń dotyczących oksykodonu, 42 z 44 pozwoleń dotyczących fentanylu i 17 z 22 pozwoleń dotyczących morfiny [5]. Dwa przyrządy, dwa dokumenty, ta sama odpowiedź.

Sildenafil nie jest objęty żadnym wykazem substancji kontrolowanych w Stanach Zjednoczonych. Skan rekordu w rejestrze pod kątem pól dotyczących wykazów nie zwraca żadnych wyników, podczas gdy ten sam skan zastosowany do znanej substancji z wykazu IV zwraca trzy oddzielne trafienia — numer kodu agencji, wpis dotyczący klasy leku i opis wykazu. Skaner działa; cel jest pusty.

Status produktu leczniczego

Sildenafil jest substancją czynną leków dopuszczonych w Unii Europejskiej i Stanach Zjednoczonych. W systemie klasyfikacji stosowanym w europejskich rejestrach leków posiada pojedynczy kod, G04BE03, z weterynaryjnym odpowiednikiem QG04BE03. W Stanach Zjednoczonych jest substancją dostępną wyłącznie na receptę , po raz pierwszy zatwierdzoną w 1998 roku, a rejestr zatwierdzonych produktów z ocenami równoważności terapeutycznej wskazuje obecnie wprowadzone na rynek produkty na receptę zawierające cytrynian sildenafilu [1]. Istnieje monografia farmakopealna dla soli cytrynianowej [7].

Polski rejestr warto przedstawić szczegółowo, ponieważ obraz kategorii dostępności jest nieintuicyjny i rutynowo podsumowywany błędnie.

Trzy ustalenia, w kolejności od najczęściej podawanego błędnie.

Kategoria bez recepty nie jest ograniczona do najniższej mocy. Powszechne stwierdzenie — że sildenafil jest dostępny bez recepty tylko w niskiej mocy — jest prawdziwe co do kierunku, ale zbyt wąskie w rzeczywistości. Opakowania bez recepty istnieją zarówno w dawce 25 mg, jak i 50 mg, a pod względem liczebności grupa 50 mg jest znacząca, a nie marginalna.

Najwyższa moc jest dostępna wyłącznie na receptę. Wszystkie 28 pozwoleń dla mocy 100 mg obejmuje opakowania na receptę, a żadne nie obejmuje opakowań bez recepty. Jest to jedna z najczystszych granic w całym rejestrze: na szczycie zakresu kategoria podąża za mocą bez wyjątku.

Moc 20 mg jest najbardziej kontrolowana, a nie najmniej. Cztery z siedmiu pozwoleń dla dawki 20 mg należą do kategorii recepta z ograniczeniami — kategorii bardziej rygorystycznej niż zwykła recepta; to samo dotyczy proszku do sporządzania zawiesiny i roztworu do wstrzykiwań. Odzwierciedla to fakt, że ta moc i te postacie należą do produktów stosowanych we wskazaniu kardiologiczno-pulmonologicznym, a nie urologicznym. Ta strona nie powiela wskazań, przeciwwskazań ani schematów dawkowania żadnego z tych produktów; jedynym właściwym źródłem tych informacji jest zatwierdzona informacja o produkcie i nie jest ona tutaj streszczana.

Kontekst rynkowy, udokumentowany oficjalnie i w literaturze

Powód, dla którego laboratorium celne, kryminalistyczne lub kontroli żywności posiada ten wzorzec, jest jasno określony w samym rekordzie, który cytuje publiczne zawiadomienia dotyczące produktów sprzedawanych jako środki na poprawę sprawności seksualnej, w których wykryto niezadeklarowany składnik leczniczy [1]. Wokół tych zawiadomień istnieje obszerna literatura recenzowana: badania przesiewowe fałszowanych suplementów [35], oznaczenia tej klasy inhibitorów w suplementach diety [34] oraz metoda przesiewowa dla fałszowanych suplementów na rynku krajowym połączona ze wstępną oceną cytotoksyczności [36]. To samo zjawisko jest udokumentowane dla sąsiednich cząsteczek w klasie — sfałszowane tabletki wardenafilu dostępne online [37], sfałszowane tabletki tadalafilu rozprowadzane przez internet [38], oraz izolacja nowych analogów tadalafilu z produktów suplementowych [39][40].

Z tego wynikają dwie rzeczy dla strony z materiałami odniesienia. Po pierwsze, zapotrzebowanie na uwierzytelnione wzorce tej substancji jest bieżące, a nie historyczne: przeglądy metod wykrywania wciąż są publikowane [24][33], a nowe analogi wciąż izolowane [29]. Po drugie, uprawnione zastosowanie takiego wzorca to wykrywanie — laboratorium, które go posiada, to to, które bada fałszowany produkt, a nie to, które go wytwarza. Opublikowany przegląd kliniczny substancji z 2002 roku [41] jest tu cytowany tylko jako fakt bibliograficzny dotyczący literatury, a nie jako stwierdzenie dotyczące tego artykułu.

13. Postępowanie, przechowywanie i dokumentacja

Poniższe wytyczne wynikają z klasyfikacji w sekcji 11 oraz rozważań dotyczących formy i stanu stałego w sekcjach 4 i 10. Dotyczą one postępowania z odczynnikiem laboratoryjnym przez przeszkolony personel i niczego więcej. Należy zauważyć, że zalecenia dotyczące przechowywania zawarte w rekordzie rejestru odnoszą się do gotowych produktów leczniczych — tabletek, roztworu do wstrzykiwań, proszku do sporządzania zawiesiny — a nie substancji luzem, więc podano je poniżej jako to, czym są, i zaadaptowano zamiast kopiować.

14. Co certyfikujemy i czego nie certyfikujemy

Ta sekcja istnieje, ponieważ różnica między deklaracją dostawcy a wartością certyfikowaną jest różnicą, dla której kupuje się wzorzec analityczny. Wolimy wyrazić tę granicę jasno, niż pozwolić stronie sugerować więcej, niż może udźwignąć.

15. Warunki dostawy

Ten materiał jest dostarczany jako odczynnik laboratoryjny i analityczny materiał odniesienia, przeznaczony do laboratoryjnego użytku in vitro przez wykwalifikowany personel w odpowiednio wyposażonej placówce. Nie jest produktem leczniczym, suplementem diety, żywnością, paszą ani składnikiem kosmetyków i nie jest dostarczany do podawania ludziom ani zwierzętom w jakiejkolwiek postaci ani jakąkolwiek drogą. Ten sklep nie jest apteką i nie wydaje leków.

Składając zamówienie, kupujący potwierdza, że jest profesjonalnym użytkownikiem nabywającym materiał do celów laboratoryjnych; że będzie postępować z nim zgodnie z sekcją 13 oraz własną instytucjonalną oceną ryzyka; że nie poda go ludziom ani zwierzętom ani nie dostarczy go osobie, która zamierza to zrobić; oraz że odpowiada za przestrzeganie wszystkich przepisów obowiązujących w miejscu przeznaczenia, co w przypadku substancji będącej w jurysdykcji docelowej substancją czynną produktów leczniczych może obejmować wymagania niemające zastosowania do zwykłych odczynników.

Nic na tej stronie nie stanowi porady medycznej ani oferty produktu leczniczego, ani wskazówek dotyczących używania jakichkolwiek leków. Stwierdzenia w sekcji 12 dotyczące zatwierdzonych leków opisują te leki i ich wpisy rejestrowe; nie opisują one tego artykułu ani żadnego sposobu jego użycia. Jeśli literatura cytowana na tej stronie zgłasza wyniki badań klinicznych, te wyniki są podawane jako fakty bibliograficzne dotyczące opublikowanych badań i nie przypisuje się ich dostarczanemu tutaj materiałowi.

16. Pytania i odpowiedzi

Jaka to forma — zasada czy cytrynian?

Formę określa dokumentacja partii towarzysząca materiałowi, wraz z numerem CAS i wzorem sumarycznym, aby można było je sprawdzić względem siebie. Celowo nie podaje się formy w opisie katalogowym, ponieważ stwierdzenie formy niespecyficzne dla partii jest bezwartościowe, a sekcja 4 wyjaśnia, ile kosztuje błędne stwierdzenie. Jeśli Twoja metoda zależy od formy — a w przypadku każdego obliczenia grawimetrycznego tak jest — przeczytaj ten wiersz przed ważeniem.

Dlaczego różnica między zasadą a solą jest tak istotna?

Ponieważ jest to stały błąd mnożnikowy, którego nie wykryje żadna kontrola analityczna. Wolna zasada ma masę molową 474,6, cytrynian 666,7, a monohydrat cytrynianu 684,7 [1][2][3]. Jeden gram cytrynianu zawiera 711,9 mg zasady; jeden gram monohydratu zawiera 693,2 mg. Jeśli obliczysz tak, jakby gram cytrynianu był gramem zasady, każde podane przez Ciebie stężenie będzie o 40,5% za wysokie, powtarzalnie, w analizie, która spełnia wszystkie kryteria przydatności systemu.

Czy można odróżnić zasadę od soli za pomocą chromatografii lub spektrometrii mas?

Nie. Sól dysocjuje w fazie ruchomej, anion cytrynianu nie jest zatrzymywany i jest niewidoczny przy długościach fal używanych do wykrywania analitu, a elektrosprej pokazuje protonowaną zasadę przy m/z 475,2122 niezależnie od tego, jaka forma trafiła do fiolki. Na to pytanie odpowiada magnetyczny rezonans jądrowy, za pomocą którego wykazano możliwość odróżnienia zasady od cytrynianu w roztworze, w stanie stałym i w gotowych postaciach leku [14], a niezależnie także pomiar relaksacji krzyżowej w stanie stałym [15].

Czy sildenafil ma stereoizomery?

Nie. Wszystkie cztery liczby centrów stereogenicznych w rekordzie rejestru wynoszą zero — zdefiniowane i niezdefiniowane, atomowe i wiązaniowe — a drugi blok InChIKey to UHFFFAOYSA, czyli skrót struktury bez żadnej warstwy stereochemicznej. To samo dotyczy cytrynianu i monohydratu [1][2][3]. Nie ma R formy, nie ma S formy ani skręcalności optycznej do raportowania; chromatografia chiralna nie ma w tym związku nic do rozdzielenia.

Dlaczego więc tabela analogów w sekcji 6 wymienia centra stereogeniczne?

Ponieważ kilka zaprojektowanych analogów jest chiralnych, mimo że związek macierzysty nie jest. Aildenafil i tioaildenafil mają po dwa zdefiniowane centra stereogeniczne [9][11]. Daje to użyteczną, choć sprzeczną z intuicją metodę: rozdział chiralny, bezcelowy w przypadku związku macierzystego, może odróżnić od niego substancję fałszującą. Jest to jeden z nielicznych przypadków, gdy technika nieistotna dla oznaczanego analitu jest istotna dla tego, czego szuka się w badaniu przesiewowym.

Jaki jest najtrudniejszy analog do wykrycia?

Dwie odpowiedzi, obie zmierzone. W obrębie rodziny homosildenafil i aildenafil mają ten sam wzór sumaryczny oraz masę monoizotopową 488,22057470 Da z dokładnością do ósmego miejsca po przecinku [8][9], więc żaden pomiar masy przy jakiejkolwiek rozdzielczości ich nie rozróżni. W odniesieniu do związku macierzystego: z premiksu kawy rozpuszczalnej wyizolowano analog izomeryczny z samym sildenafilem [27] - identyczny wzór, identyczna masa dokładna, wykrywalny tylko przez porównanie czasu retencji z uwierzytelnionym wzorcem oraz wyjaśnienie struktury. Powiązane prace nad odróżnianiem jednego analogu od jego bliskich krewnych prowadzą do tego samego wniosku dla gałęzi rodziny zawierającej siarkę [26].

Jaka rozdzielczość jest potrzebna, aby oddzielić lodenafil od tioaildenafilu?

Około 28 000. Ich masy monoizotopowe wynoszą 504,21548932 i 504,19773125 Da [10][11], różnica to 0,01776 Da, czyli około 35 części na milion przy tej masie. Analizator czasu przelotu lub pułapka orbitalna radzi sobie z tym bez trudu; kwadrupol o rozdzielczości jednostkowej lub pułapka jonowa raportują je jako tę samą masę nominalną.

Czy istnieje widmo protonowego NMR w publicznym rejestrze?

Nie ma takiego. Sekcja jednowymiarowego NMR w rekordzie w rejestrze zawiera karty dla węgla-13 i azotu-15, ale nie ma żadnej karty dla protonów, a dwa istniejące wpisy zawierają tylko informację o prawach autorskich i miniaturę obrazu - brakuje tabeli przesunięć, rozpuszczalnika, siły pola czy instrumentu [1]. Ponieważ spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego jest techniką, która rozstrzyga kluczowe pytanie dotyczące tożsamości tej substancji, jest to najbardziej znacząca luka w zapisie.

Dlaczego zdeponowane widmo w podczerwieni stanowi problem?

Ponieważ zarejestrowano je dla wolnej zasady. Pochodzenie próbki jest podane w rekordzie i wskazuje pozycję katalogową wolnej zasady oraz partię wolnej zasady [1]. Spektroskopia w podczerwieni to technika stosowana do ciał stałych, a zasada i cytrynian to różne ciała stałe, więc zdeponowane widmo nie opisuje formy, w której ta substancja jest najczęściej produkowana. Porównanie z nim materiału cytrynianowego wykaże rzeczywiste różnice, które nic nie mówią o tożsamości.

Jaka forma krystaliczna jest dostarczana?

Nie certyfikujemy formy stałej, a sekcja 14 wyraźnie to stwierdza. Przesiew wieloskładnikowych form stałych tej cząsteczki dał nowe sole, kokryształy i hybrydowe sole–kokryształy [16], więc cytrynian sildenafilu wskazuje na stechiometrię, a nie na ciało stałe. W publicznym rejestrze brak zdeponowanego dyfraktogramu proszkowego do porównania, a opublikowana struktura monokryształu związana z tym rekordem dotyczy wolnej zasady, a nie soli [17].

Czy na tej stronie podano wartość pK_a ?

Nie, ponieważ nie ma jej w rekordzie rejestru, a nie podajemy liczb z pamięci. Warto znać ten brak, zamiast go maskować: cząsteczka ma zasadową piperazynę i słabo kwasowe amidowe N-H, więc jonizacja decyduje o retencji, rozpuszczalności i ekstrakcji, a opracowanie metody wymaga tej wartości. Zaczerpnij ją z badania fizykochemicznego z podaną metodą i podawaj źródło razem z liczbą.

Jak wiarygodna jest klasyfikacja zagrożeń?

Należy to rozumieć jako liczbę opinii, a nie pomiar. Zbiór zagregowany pochodzi z siedmiu powiadomień i 103 raportów firmowych; najsilniejsza zgodność dla jakiegokolwiek zwrotu wynosi 68,9%, a dwa z trzech zwrotów popiera około jednej trzeciej zgłaszających [1]. Rekord zawiera również drugą, niezgodną klasyfikację od pojedynczego dostawcy, a tylko jeden zwrot wskazujący rodzaj zagrożenia występuje w obu zbiorach. Do oceny ryzyka należy przyjąć sumę obu zbiorów, a odsetki traktować jako to, czym są.

Czy sildenafil jest zabroniony w sporcie?

Nie według Listy substancji i metod zabronionych na rok 2026. Dokument zwraca zero wystąpień dla sildenafilu, tadalafilu, wardenafilu, phosphodiesterase, PDE5 i erectile, a zbiór wszystkich tokenów pasujących do wzorca *afil w tym dokumencie jest pusty [6]. Siedem pozytywnych kontroli na tym samym dokumencie dało wynik pozytywny, więc zero odzwierciedla listę, a nie nieudane wyszukiwanie. Pytanie dotyczące tej klasy w warunkach hipoksji zostało podniesione w literaturze medycyny sportowej [42], co jest inną kwestią niż umieszczenie na liście.

Czy to substancja kontrolowana?

Nie w Polsce, nie w Stanach Zjednoczonych i nie w Unii Europejskiej. Polskie wykazy dają zero wystąpień przy kontrolach pozytywnych wynoszących 27 dla rdzenia nazwy amfetaminy i dwa dla rdzenia nazwy kokainy; drugi pomiar obejmujący wszystkie 97 krajowych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu daje zero w kategorii dostępności zarezerwowanej dla produktów odurzających i psychotropowych, podczas gdy ten sam parser zwraca tę kategorię dla 47 z 47 pozwoleń dla oksykodonu [5]. Przeszukanie rekordu rejestru pod kątem pól kontroli w Stanach Zjednoczonych nie zwraca niczego, podczas gdy to samo przeszukanie dla znanej substancji z wykazu IV daje trzy trafienia.

Czy sildenafil jest dostępny bez recepty w Polsce?

Częściowo, a granica nie przebiega tam, gdzie umieszcza ją zwykłe streszczenie. Opakowania bez recepty istnieją w mocy 25 mg i również 50 mg; wszystkie 28 pozwoleń dla mocy 100 mg dotyczy wyłącznie opakowań na receptę, bez wyjątku; a moc 20 mg wraz z roztworem do wstrzykiwań i proszkiem do sporządzania zawiesiny należy do bardziej rygorystycznej kategorii recepta z ograniczeniami [5]. Nie zmienia to statusu materiału na tej stronie, który jest odczynnikiem, a nie lekiem w jakiejkolwiek kategorii dostępności.

Dlaczego laboratorium potrzebuje uwierzytelnionego wzorca tego konkretnego związku?

Ponieważ jest jedną z najczęściej fałszowanych substancji w obiegu i najczęściej wykrywanym niezadeklarowanym składnikiem preparatów sprzedawanych jako ziołowe. Publiczne powiadomienia na ten temat są cytowane w samym rekordzie rejestru [1], a literatura recenzowana obejmuje zarówno szerokie przeglądy klasy analogów [23][24][25], jak i badania przesiewowe fałszowanych suplementów [34][35][36], aż po oceny substancji czynnej uzyskanej z nielegalnych źródeł [30]. Laboratorium posiadające wzorzec to to samo, które bada produkt, i nie może ono raportować identyfikacji, jeśli nie ma niczego do porównania.

Czy dostarczają Państwo świadectwo analizy?

Zamówienia w ilości kilogramowej obejmują świadectwo analizy dla partii. To, co obejmuje ta dokumentacja, a czego nie, określono w sekcji 14, w tym pozycje, których nie poświadczamy: postać stała, zawartość wody i widma referencyjne. Dokumentacja podaje natomiast formę, która w przypadku tej substancji jest polem, od którego zależy wszystko inne.

Bibliografia

Źródła rejestrowe, farmakopealne i regulacyjne

1. National Center for Biotechnology Information. 2026. "PubChem Compound Summary for CID 135398744, Sildenafil." PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/135398744.
2. National Center for Biotechnology Information. 2026. "PubChem Compound Summary for CID 135413523, Sildenafil Citrate." PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/135413523.
3. National Center for Biotechnology Information. 2026. "PubChem Compound Summary for CID 139067414, Sildenafil Citrate Monohydrate." PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/139067414.
4. European Chemicals Agency. 2026. "Sildenafil — substance information, EC 604-158-7, registry entry 100.122.676; REACH registered substance, status active, dossier updated 25 May 2018." ECHA. https://chem.echa.europa.eu/100.122.676.
5. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. 2026. "Rejestr Produktów Leczniczych — substancja czynna Sildenafilum / Sildenafili citras; publiczny rejestr i pełny eksport CSV." https://rejestry.ezdrowie.gov.pl/rpl/search/public.
6. World Anti-Doping Agency. 2026. "World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026." WADA. https://www.wada-ama.org/en/prohibited-list.
7. United States Pharmacopeial Convention. n.d. "Sildenafil Citrate." USP–NF, monografia m75220, wersja 06_01. https://doi.org/10.31003/uspnf_m75220_06_01.
8. National Center for Biotechnology Information. 2026. "PubChem Compound Summary for CID 135565273, Homosildenafil." PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/135565273.
9. National Center for Biotechnology Information. 2026. "PubChem Compound Summary for CID 135452876, Aildenafil (Methisosildenafil; Dimethylsildenafil)." PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/135452876.
10. National Center for Biotechnology Information. 2026. "PubChem Compound Summary for CID 135452901, Lodenafil (Hydroxyhomosildenafil)." PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/135452901.
11. National Center for Biotechnology Information. 2026. "PubChem Compound Summary for CID 56841591, Thioaildenafil (Sulfoaildenafil)." PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/56841591.
12. National Center for Biotechnology Information. 2026. "PubChem Compound Summary for CID 135566112, Acetildenafil." PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/135566112.
13. National Center for Biotechnology Information. 2026. "PubChem Compound Summary for CID 73425531, Nitrosoprodenafil." PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/73425531.

Postać soli, stan stały i struktura krystaliczna

14. Wawer, I., M. Pisklak, and Z. Chilmonczyk. 2005. "¹H, ¹³C, ¹⁵N NMR Analysis of Sildenafil Base and Citrate (Viagra) in Solution, Solid State and Pharmaceutical Dosage Forms." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 38 (5): 865-870. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2005.01.046.
15. Gregorovič, A., T. Apih, and J. Seliger. 2016. "¹H–¹⁴N Cross-Relaxation Spectrum Analysis in Sildenafil and Sildenafil Citrate." Solid State Nuclear Magnetic Resonance 78: 16-23. https://doi.org/10.1016/j.ssnmr.2016.05.003.
16. Barbas, R., M. Font-Bardia, A. Paradkar, C. A. Hunter, and R. Prohens. 2018. "Combined Virtual/Experimental Multicomponent Solid Forms Screening of Sildenafil: New Salts, Cocrystals, and Hybrid Salt–Cocrystals." Crystal Growth & Design 18 (12): 7618-7627. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.8b01413.
17. Stepanovs, D., and A. Mishnev. 2012. "Molecular and Crystal Structure of Sildenafil Base." Zeitschrift für Naturforschung B 67 (5): 491-494. https://doi.org/10.5560/ZNB.2012-0073.

Metody chromatograficzne, metody oceny stabilności i metody spektroskopowe

18. Daraghmeh, N., M. Al-Omari, A. A. Badwan, and A. M. Y. Jaber. 2001. "Determination of Sildenafil Citrate and Related Substances in the Commercial Products and Tablet Dosage Form Using HPLC." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 25 (3-4): 483-492. https://doi.org/10.1016/s0731-7085(00)00512-4.
19. Dinesh, N. D., B. K. Vishukumar, P. Nagaraja, N. M. Made Gowda, and K. S. Rangappa. 2002. "Stability Indicating RP-LC Determination of Sildenafil Citrate (Viagra) in Pure Form and in Pharmaceutical Samples." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 29 (4): 743-748. https://doi.org/10.1016/s0731-7085(02)00123-1.
20. Abdel-Kader, M. S., P. Alam, G. A. Soliman, R. Al-Shdefat, and O. Afzal. 2021. "Eco-Friendly Stability-Indicating RP-HPTLC Method for Sildenafil Analysis, Characterization and Biological Evaluation of Its Oxidized Stress Degradation Product." Scientific Reports 11 (1): 15358. https://doi.org/10.1038/s41598-021-94854-6.
21. Reis, N. F. A., L. F. G. Silva, M. A. C. E. Souza, S. Fialho, C. Souza Moreira, M. Oliveira Andrade, et al. 2021. "UHPLC for Quality Evaluation of Genuine and Illegal Medicines Containing Sildenafil Citrate and Tadalafil." Journal of Chromatographic Science 59 (1): 30-39. https://doi.org/10.1093/chromsci/bmaa073.
22. Špalovská, D., T. Pekárek, M. Kuchař, and V. Setnička. 2021. "Comparison of Genuine, Generic and Counterfeit Cialis Tablets Using Vibrational Spectroscopy and Statistical Methods." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 206: 114383. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2021.114383.

Fałszowanie, zafałszowanie i projektowane analogi

23. Kee, C. L., X. Ge, V. Gilard, M. Malet-Martino, and M. Y. Low. 2018. "A Review of Synthetic Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors (PDE-5i) Found as Adulterants in Dietary Supplements." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 147: 250–277. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2017.07.031.
24. Kee, C. L., X. Ge, M. Y. Low, V. Gilard, and M. Malet-Martino. 2023. "Analytical Methods for the Detection and Characterization of Unapproved Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors (PDE-5i) Used in Adulteration of Dietary Supplements — A Review." Food Additives & Contaminants: Part A 40 (12): 1495–1530. https://doi.org/10.1080/19440049.2023.2279567.
25. Patel, D. N., L. Li, C. L. Kee, X. Ge, M. Y. Low, and H. L. Koh. 2014. "Screening of Synthetic PDE-5 Inhibitors and Their Analogues as Adulterants: Analytical Techniques and Challenges." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 87: 176–190. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2013.04.037.
26. Moriyasu, T., K. Minowa, M. Sakamoto, K. Kishimoto, H. Kadoi, J. Nakajima, et al. 2011. "Differentiation Between Sulfoaildenafil and Its Analogs." Journal of AOAC International 94 (6): 1770–1777. https://doi.org/10.5740/jaoacint.10-425.
27. Mohd Yusop, A. Y., L. Xiao, and S. Fu. 2022. "Isolation and Identification of an Isomeric Sildenafil Analogue as an Adulterant in an Instant Coffee Premix." Forensic Sciences Research 7(2): 290-298. https://doi.org/10.1080/20961790.2020.1829375.
28. Tachikawa, H., R. Nishiyama, Y. Kosugi, Y. Ichikawa-Kaji, N. Uemura, Y. Moriuchi, T. Moriyasu, T. Suzuki, and A. Inomata. 2024. "Variable Temperature-Nuclear Magnetic Resonance Experiment and High-Resolution MS/MSⁿ Measurement of Hydroxycarbodenafil, and Its PDE5 Inhibitory Activity." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 246: 116226. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2024.116226.
29. Zhao, L.-H., X.-P. Liu, P.-Z. Dong, X. Xiang, and G. Shen. 2025. "Isolation and Identification of Two Novel PDE-5 Inhibitors Illegally Added to Pressed Candies." Food Additives & Contaminants: Part A 42 (2): 180-190. https://doi.org/10.1080/19440049.2024.2445201.
30. Keizers, P. H. J., A. Wiegard, and B. J. Venhuis. 2016. "The Quality of Sildenafil Active Substance of Illegal Source." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 131: 133-139. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2016.08.027.
31. Holzgrabe, U., and M. Malet-Martino. 2011. "Analytical Challenges in Drug Counterfeiting and Falsification — The NMR Approach." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 55 (4): 679–687. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2010.12.017.
32. Sacré, P.-Y., E. Deconinck, M. Daszykowski, P. Courselle, R. Vancauwenberghe, P. Chiap, et al. 2011. "Impurity Fingerprints for the Identification of Counterfeit Medicines — A Feasibility Study." Analytica Chimica Acta 701 (2): 224–231. https://doi.org/10.1016/j.aca.2011.05.041.
33. Tian, X.-Y., M.-M. Zhang, and F.-R. Sun. 2026. "PDE-5 Inhibitors in Complex Matrices: Recent Updates on Pretreatment and Detection Methods." Journal of Chromatography A 1766: 466581. https://doi.org/10.1016/j.chroma.2025.466581.

Badania przeglądowe produktów fałszowanych i szerszej rodziny inhibitorów

34. Gheorghiu, O. R. C., A. M. Ciobanu, C. M. Gutu, C. Chitescu, G. Costea, D. Anghel, et al. 2023. "Determination of Phosphodiesterase Type-5 Inhibitors (PDE-5) in Dietary Supplements." Molecules 28 (10): 4116. https://doi.org/10.3390/molecules28104116.
35. Jairoun, A. A., S. S. Al-Hemyari, M. Shahwan, S. Zyoud, B. Ibrahim, and S. Zyoud. 2022. "Screening and Determination of Synthetic PDE-5 Inhibitors in Adulterated Sexual Enhancement Supplements." Molecules 27 (19): 6737. https://doi.org/10.3390/molecules27196737.
36. Dal Molin, T. R., L. Pappis, A. Kolinski Machado, G. Domingos da Silveira, M. Rorato Sagrillo, C. Gonzalez Urquhart, et al. 2024. "Adulterated Dietary Supplements Commercialized in Brazil: Development of a Screening Method and a Preliminary Study of Cytotoxicity." Food Additives & Contaminants: Part A 41(10): 1197-1218. https://doi.org/10.1080/19440049.2024.2385712.
37. Zhu, S., N. Yoshida, K. Kimura, R. Matsushita, and H. Tsuboi. 2020. "Falsified Vardenafil Tablets Available Online." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 177: 112872. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2019.112872.
38. Sanada, T., N. Yoshida, R. Matsushita, K. Kimura, and H. Tsuboi. 2020. "Falsified Tadalafil Tablets Distributed in Japan via the Internet." Forensic Science International 307: 110143. https://doi.org/10.1016/j.forsciint.2020.110143.
39. Lee, H.-C., Y.-L. Lin, Y.-C. Huang, C. Tsai, and D. Wang. 2018. "Identification of a New Tadalafil Analogue, N-3-Hydroxypropylnortadalafil, in a Supplement Product." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 158: 257–261. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2018.05.049.
40. Hasegawa, T., K. Takahashi, M. Saijo, T. Ishii, T. Nagata, M. Kurihara, et al. 2009. "Isolation and Structural Elucidation of Cyclopentynafil and N-Octylnortadalafil Found in a Dietary Supplement." Chemical and Pharmaceutical Bulletin 57 (2): 185–189. https://doi.org/10.1248/cpb.57.185.

Kontekst kliniczny i medycyny sportowej

41. Osterloh, I. H., and A. Riley. 2002. "Clinical Update on Sildenafil Citrate." British Journal of Clinical Pharmacology 53 (3): 219-223. https://doi.org/10.1046/j.0306-5251.2002.bjcpxxx.doc.x.
42. Basile, L., M. Marino, and S. La Vignera. 2022. "Is Sildenafil a Doping Drug in Hypoxic Conditions?" The Aging Male 25 (1): 156-158. https://doi.org/10.1080/13685538.2022.2079628.