Referentiestandaard sildenafil — CAS 139755-83-2 (base) / 171599-83-0 (citraat), 1000 mg

1. Wat dit materiaal is

Deze pagina beschrijft sildenafil geleverd als analytisch referentiemateriaal: een afgewogen hoeveelheid van één geïdentificeerde chemische stof, bedoeld als vergelijkingspunt waartegen een ander monster wordt gemeten. Een referentiemateriaal heeft één taak, en die is beperkt. Wanneer een douanelaboratorium meldt dat een in beslag genomen tablet sildenafil bevat, wanneer een laboratorium voor levensmiddelencontrole meldt dat een kruidenpreparaat ermee is vervalst, of wanneer een fabrikant meldt dat een batch werkzame stof aan de specificatie voldoet, dan is dat rapport slechts zo goed als het materiaal waartegen het instrument is gekalibreerd. Alles wat daarna komt, erft de identiteit, de opgegeven vorm en de stabiliteit van één flacon.

Sildenafil is een remmer van fosfodiësterase type 5. Die farmacologie is de reden dat het molecuul bestaat, de reden dat het wordt voorgeschreven en de reden dat het energieker wordt nagemaakt dan vrijwel elk ander klein molecuul in de handel — maar ze heeft geen enkele betrekking op het hier beschreven reagens, dat een poeder is voor gebruik op de labtafel. Waar deze pagina over gaat, is een ander en veel minder besproken probleem, en dat is de reden dat deze kaart zo lang is.

Sildenafil heeft een massaprobleem, geen structuurprobleem. Anders dan de meeste lastige verbindingen in deze catalogus is de structuur eenduidig: één connectiviteit, geen stereocentra, geen discussie over tautomerie, een zuivere en diagnostische fragmentatie. De moeilijkheid zit een niveau hoger, in welke weegbare stof de naam aanduidt. De base en het citraatzout zijn afzonderlijke registervermeldingen met afzonderlijke CAS-nummers, afzonderlijke EC-nummers, afzonderlijke UNII's, afzonderlijke InChIKeys en molecuulmassa's die verschillen met 192,1 g·mol⁻¹ [1][2]. Het zout heeft een monohydraat met nog een derde reeks nummers [3]. De secties 4 en 5 zetten uiteen wat daaruit volgt, inclusief het ongemakkelijke feit dat de twee belangrijkste CAS-nummers in deze familie twee tekens van elkaar verschillen.

De tweede reden dat een laboratorium juist deze standaard aanhoudt, is defensief. Sildenafil is de archetypische ongedeclareerde toevoeging aan preparaten die als kruidenproduct worden verkocht, en rond de moederverbinding is een hele familie gegroeid van ontworpen analogen — homosildenafil, aildenafil, lodenafil, thioaildenafil, acetildenafil en andere — die specifiek zijn gesynthetiseerd zodat een screeningsmethode die rond de moederverbinding is opgebouwd ze niet ziet [23][24][25]. Sectie 6 laat zien wat die analogen doen met een exacte-massameting, en dat is niet wat de meeste mensen verwachten: twee ervan delen onderling een molecuulformule en een mono-isotopische massa tot op de achtste decimaal.

Wat betreft de algemene voorwaarden waaronder deze winkel referentiematerialen levert: de overkoepelende categorie referentiestandaarden verzamelt de rest van de catalogus op dezelfde basis. De naaste buur in die catalogus is tadalafil, die de spiegelbeeldige moeilijkheid vertoont: één eenduidige vorm, maar vier stereo-isomeren met één gedeelde exacte massa. Samen bestrijken de twee kaarten beide helften van het identiteitsprobleem voor deze stofklasse.

2. Identiteit en registercodes

Elke identificator hieronder is geciteerd uit een openbaar register, met vermelding van het register en de vorm. De vorm is hier geen voetnoot. Een tabel die één CAS-nummer en één formule geeft voor sildenafil zonder te zeggen welke stof bedoeld wordt, is geen kortere weg; het is een fout die erop wacht op een certificaat te worden overgenomen.

Verschillende identificatoren worden gedeeld in plaats van gesplitst. DrugBank DB00203, HMDB0005039, MDL MFCD00867528, Nikkaji J897.167F en Wikidata Q191521 zijn gekoppeld aan het stofconcept in plaats van aan een bepaalde zoutvorm, en de ATC-code G04BE03 dekt evenzo elk product, ongeacht de vorm. De ontwikkelingscode UK-92480 komt in de synoniemenset voor in verschillende typografische varianten, waaronder UK-92,480-10 en UK 92480-10; een verdere code, HIP-0908, is eveneens aanwezig.

Het derde record: het monohydraat

Een derde vermelding hoort thuis in elke serieuze identiteitsbespreking van deze verbinding en wordt in leverancierstabellen routinematig weggelaten.

De covalently bonded units rij is het meest informatieve afzonderlijke veld in deze drie tabellen, en het controleren ervan kost niets. Eén eenheid betekent één molecuul zonder tegenion. Twee betekent een zout. Drie betekent een zout met een kristallisatieoplosmiddel. Een record dat een vrije base claimt terwijl de registervermelding die het citeert twee of drie eenheden meldt, beschrijft twee verschillende artikelen in één zin.

Machineleesbare descriptoren voor de base

Let op de tweede rij. Voor de meeste verbindingen in deze catalogus bevat de isomere SMILES informatie die de canonieke string niet bevat; hier zijn de twee teken voor teken identiek, omdat het molecuul niets stereochemisch te declareren heeft. Die gelijkheid is zelf een verifieerbaar feit en geen omissie, en sectie 3 vermeldt het in de eigen termen van het register.

Het descriptorblok verklaart ook het chromatografische gedrag dat in sectie 7 wordt besproken. Zeven roteerbare bindingen en een berekende logP van 1,5 beschrijven een matig flexibel, matig lipofiel molecuul dat goed wordt vastgehouden op omgekeerdefasemateriaal; een topologisch polair oppervlak van 118 Å² met acht waterstofbrugacceptoren en één donor beschrijft iets dat ook sterk interageert met residuele silanolen als de kolom niet goed end-capped is. Het citraat verhoogt het polaire oppervlak tot 250 Å² en het aantal acceptoren tot 15 [2] — wat veel uitmaakt voor de oplosbaarheid en voor het gedrag in vaste toestand, en helemaal niet voor het chromatogram, omdat het zout in de mobiele fase dissocieert.

Twee systematische namen, waarvan er één verkeerd is gegenereerd

De registervermelding voor de vrije base bevat een interne onenigheid over haar eigen systematische naam, en het loont die expliciet op te lossen, omdat beide schrijfwijzen in omloop zijn.

Het verschil zit in de fusiedescriptor. Geteld over het hele record komt pyrazolo[4,3-d] 38 keer voor en pyrazolo[4,5-d] precies één keer — en die ene keer is het automatisch gegenereerde veld. De eigen beschrijvende tekst van het record begint met Sildenafil is een pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on met een methylsubstituent op positie 1, een propylsubstituent op positie 3, zodat de bron haar eigen generator tegenspreekt. Deze kaart gebruikt [4,3-d] overal, de vorm die wordt gebruikt in de context van de titel van de farmacopeemonografie [7] en in elk hier geciteerd methodeartikel. Het praktische gevolg is een zoekfout in plaats van een chemische fout: een literatuur- of voorraadzoekopdracht op basis van de gegenereerde string mist bijna alles wat de moeite van het vinden waard is.

3. Structuur en stereochemie

Sildenafil is een pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on met een methylgroep op positie 1, een propylgroep op positie 3 en een 2-ethoxy-5-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]fenylgroep op positie 5. De bicyclische heteroaromatische kern draagt de amideachtige N–H die de enige waterstofbrugdonor van het molecuul is; de arylsulfonylgroep verbindt de kern met het basische piperazine, en het is het distale stikstofatoom van het piperazine dat in het citraatzout geprotoneerd is.

De stereochemische vermelding in het register is eenduidig, en omdat twee naburige kaarten in deze catalogus om stereochemische subtiliteiten draaien, loont het om haar te citeren in plaats van te parafraseren.

Twee kanttekeningen houden die bewering eerlijk. Ten eerste heeft het citroenzuur in het zout een prochiral centrum — het centrale koolstofatoom met de hydroxylgroep — maar een prochiraal centrum is geen stereocentrum, en het register telt het dienovereenkomstig als nul [2]. Ten tweede zegt de achiraliteit van de moederverbinding niets over de analogen: zoals sectie 6 laat zien, dragen verschillende ontworpen analogen die in omloop zijn do stereocentra, zodat een chirale methode die voor de moederverbinding zinloos is, juist de methode kan zijn die een ongedeclareerde toevoeging ervan scheidt.

Het contrast binnen een catalogus is leerzaam. L-DOPA is het geval waarin de configuratie de hele stof is, waarbij de twee enantiomeren verschillende artikelen met verschillende namen zijn. Apigenin, is net als sildenafil vlak en achiraal, en voor beide verbindingen verliest een indexeringssysteem dat op het InChIKey-skelet sleutelt helemaal niets — terwijl bij een molecuul met twee stereocentra dezelfde praktijk ongemerkt meerdere afzonderlijke stoffen tot één samenvoegt. Weten in welke van die situaties u zich bevindt, is een controle van vijf seconden op de vier tellingen hierboven, en het loont om daar een gewoonte van te maken.

4. Het centrale probleem: door welke massa deelt u

Dit is het analytische feit dat alles bepaalt wat een laboratorium met sildenafil doet, en het verdient het om zo bot mogelijk te worden geformuleerd.

De rekensom, uitgeschreven

Dezelfde rekensom in omgekeerde richting: 1000 mg base komt overeen met 1404,8 mg van het watervrije citraat en met 1442,7 mg van het monohydraat. Een methode die voorschrijft weeg 25 mg sildenafil af zonder een vorm te noemen, heeft drie verschillende experimenten voorgeschreven.

De fout zout-versus-base is de grote, en het is de fout waarover iedereen uiteindelijk hoort. De tweede fout is subtieler, en zij is de reden dat het monohydraat überhaupt op deze pagina thuishoort: tussen het watervrije citraat en zijn monohydraat bedraagt het verschil 2,7 procent (711,9 mg tegenover 693,2 mg base per afgewogen gram). Water vertegenwoordigt 2,63 procent van de formulemassa van het monohydraat. Dat is geen afrondingsfout. Het ligt binnen het bereik waarin een gehaltebepalingsmethode nauwkeurig hoort te zijn, en het zal zich voordoen als een systematische afwijking ten opzichte van een correct gedeclareerde standaard en niet als iets dat op een vergissing lijkt.

Een combinatie die op de markt circuleert en niets beschrijft

Commerciële vermeldingen van deze stof combineren zeer vaak het CAS-nummer van het citraat 171599-83-0 met de molecuulformule van de vrije base C₂₂H₃₀N₆O₄S. Die combinatie komt met geen enkele geregistreerde stof overeen. De formule van het citraat is C₂₈H₃₈N₆O₁₁S [2]; de formule C₂₂H₃₀N₆O₄S hoort bij CAS 139755-83-2 [1]. Overal waar de twee naast elkaar staan, is een van beide fout, en uit de vermelding valt niet op te maken welke, zodat ook het daarbij vermelde nettogewicht niet interpreteerbaar is. Dit zijn geen registerwaarden in combinatie; het zijn twee registerwaarden uit twee verschillende records, afgedrukt alsof ze er één waren.

Dezelfde valkuil werkt ook andersom. Vermeldingen die een molecuulmassa van 474,6 noemen terwijl ze het materiaal als citraat beschrijven, of 666,7 terwijl ze het als sildenafil beschrijven, hebben dezelfde fout gemaakt met de getallen verwisseld. De controle kost tien seconden: een formule met elf zuurstofatomen is een citraat; een formule met vier is een base. Tel de zuurstofatomen voordat u de massa vertrouwt.

Waarom chromatografie u niet redt

Het is verleidelijk aan te nemen dat een gehaltebepaling tegen een gecertificeerde referentiestandaard een vormfout zal opvangen, omdat het chromatogram er verkeerd uit zou zien. Dat zou het niet. Sildenafilcitraat dissocieert volledig in elke normale mobiele fase voor omgekeerde fase; het citraatanion wordt niet vastgehouden en is, omdat het bij de golflengten die voor de analyt worden gebruikt geen bruikbare chromofoor heeft, doorgaans onzichtbaar in het UV-spoor. De base en het zout geven dezelfde piek, bij dezelfde retentietijd, met hetzelfde spectrum en hetzelfde massaspectrum. Het enige verschil is hoeveel analyt er in de afgewogen milligram zat.

Massaspectrometrie helpt bij deze specifieke vraag evenmin, en om dezelfde reden. Het zout overleeft elektrospray niet als zout; wat wordt waargenomen, is de geprotoneerde base bij m/z 475,2122, welke vorm er ook in de flacon ging. De ene techniek die de vraag wel rechtstreeks beantwoordt — kernspinresonantie, die de citraatprotonen en -koolstofatomen in oplossing en het hele ionenpaar in de vaste stof ziet — is precies de techniek waarvoor het openbare record niets bruikbaars bevat. De secties 7 en 9 behandelen dat paar feiten samen, omdat het hetzelfde feit is, van twee kanten bekeken.

De catalogus biedt een nuttig contrast in hoe een zout gedeclareerd hoort te worden. Procaïnehydrochloride draagt het zout in de productnaam, zodat de vraag door welke massa gedeeld moet worden al beantwoord is voordat iemand de flacon opent; benzocaine, de nauwe structuurverwant, wordt geleverd als vrije base en dienovereenkomstig benoemd. Het tegenion in de titel van het artikel noemen is de goedkoopste beschikbare preventie voor de hele klasse fouten die in deze sectie wordt beschreven.

5. Identiteitsvalkuilen in de nummers zelf

Naast de rekensom kent deze verbindingsfamilie een reeks valkuilen die in de identificatoren zitten in plaats van in de chemie. Elk van de volgende punten is gemeten op de registervermeldingen en niet uit het geheugen opgehaald, en elk heeft een plausibele route naar een echt certificaat.

Valkuil 1: twee CAS-nummers die twee tekens verschillen, en een ervan is een ongedeclareerde toevoeging

Lees de eerste twee rijen nog eens. De vrije base en een bekend ontworpen analoog staan in hetzelfde CAS-blok en verschillen in twee tekens, één in het tweecijferige middenblok en één in het controlecijfer. Een overschrijffout, een OCR-fout op een gescand certificaat of een kopie die een cijfer afknipt, levert een geldig ogend nummer op voor een andere verbinding — en niet een onschuldige andere verbinding, maar precies het soort stof waarvoor screening bestaat. De derde rij voegt een tweede risico toe: hetzelfde tweecijferige middenblok, 83, zit in beide hoofdnummers van de familie — 139755-83-2 en 171599-83-0 — en dat is precies het soort gedeeld fragment dat een slordige gedeeltelijke match overleeft.

De verdediging is mechanisch en kost niets: voer nooit een CAS-nummer op zonder de formule, en nooit een formule zonder de molecuulmassa. Drie velden spreken elkaar luid tegen waar één veld stil faalt. Bromantane is in deze catalogus het tegenvoorbeeld — één vorm, één nummer, geen zout, geen naaste registerbuur met een verwarrende identificator — en een kaart voor die verbinding kan veilig één CAS-nummer op zichzelf vermelden. Deze kaart kan dat niet.

Valkuil 2: één record, meerdere namen, en een zoekopdracht op naam die doorverwijst

Een zoekopdracht in het register op de naam hydroxyhomosildenafil levert een record op met de titel Lodenafil [10]. Een zoekopdracht op dimethylsildenafil levert een record op met de titel Aildenafil en waarvan het eerste vermelde synoniem luidt: Methisosildenafil [9]. Een zoekopdracht op sulfoaildenafil levert een record op met de titel Thioaildenafil, dat ook sildenafil thione als synoniem draagt [11].

Niets hiervan is een fout in het register; het zijn echte synoniemrelaties, correct opgelost. De valkuil zit aan de leeskant. Een laboratorium dat rapporteert hydroxyhomosildenafil aangetoond en een laboratorium dat rapporteert lodenafil aangetoond hebben dezelfde bevinding gerapporteerd, en een database die die twee strings als verschillende analyten behandelt, zal ze dubbel tellen of, erger nog, een resultaat niet kunnen koppelen aan een signaleringslijst die in de andere naam is opgesteld. Hetzelfde geldt voor het trio dimethylsildenafil / methisosildenafil / aildenafil, waar drie namen naar één stof verwijzen.

Valkuil 3: ingetrokken identificatoren die nog in omloop zijn

De registervermelding voor de vrije base bevat een verwijderde synoniemen blok met nog drie registernummers — 1126745-90-1, 1094598-75-0 en 1971915-89-5 — die niet als verouderd zijn gemarkeerd, maar uit de synoniemenset zijn verwijderd. Deze kaart behandelt geen van hen als identificator van de stof, en een certificaat zou dat evenmin moeten doen. Hetzelfde blok bevat ook de string CID5212, het spoor van een oudere verbindingsidentificator die in het huidige record is samengevoegd [1]. Een oude inventaris of spectrale bibliotheek die op CID 5212 is gebaseerd, blijft niet achter met een dode verwijzing, en dat is juist het subtielere probleem: een eigenschapsquery op CID 5212 geeft nog steeds antwoord en retourneert dezelfde molecuulformule C₂₂H₃₀N₆O₄S, maar een leeg titelveld, terwijl het canonieke record voor de stof CID 135398744 is [1]. Een geautomatiseerde pijplijn die dat antwoord leest, vindt een formule waar ze een naam verwachtte, en een stille samenvoeging van deze soort is niet gegarandeerd zichtbaar in een export.

Valkuil 4: ook het officiële register benoemt de vorm niet consequent

Dit is geen falen van een leverancier, maar een systemisch falen, en het loont om het te laten zien, omdat het verklaart waarom de verwarring zo hardnekkig is. Over de 97 vergunningen voor deze stof in het Poolse Register van Geneesmiddelen heen neemt het veld werkzame stof vier verschillende waarden aan [5]:

De ATC-code is uniform over alle 97 — G04BE03 zonder uitzondering, ook voor de producten die zijn geïndiceerd bij pulmonale arteriële hypertensie — zodat de indelingslaag consistent is, terwijl de laag van de stofbenaming dat niet is. Let ook op de spellingsvariant: de Poolse vorm gebruikt syldenafil met een y, zodat een zoekopdracht die alleen met de internationale i spelling is geschreven, zes records minder oplevert dan er bestaan. Dat is een klein aantal in dit register en een mogelijk beslissend aantal in een kleinere dataset.

6. De familie van ontworpen analogen, en waarom de moederverbinding het ankerpunt is

Sildenafil is een van de twee meest aangetroffen ongedeclareerde toevoegingen aan preparaten die op de markt worden gebracht voor seksuele prestaties, en de gepubliceerde literatuur over het probleem is omvangrijk, methodologisch serieus en direct relevant voor de vraag waarom een laboratorium een geauthenticeerde standaard aanhoudt. Twee opeenvolgende reviews van dezelfde groep catalogiseren de klasse [23][24], een eerdere review zet de analytische technieken en hun grenzen uiteen [25], en een recente review behandelt monstervoorbereiding en detectie in complexe matrices [33]. De regelgevende kant van hetzelfde verschijnsel is gedocumenteerd in openbare kennisgevingen over producten waarin de stof ongedeclareerd werd aangetroffen, geciteerd in de registervermelding zelf [1].

Wat het probleem moeilijk maakt, is niet dat sildenafil wordt toegevoegd waar het niet is gedeclareerd. Het is dat gemodificeerde analogen specifiek worden gesynthetiseerd om een screeningsmethode te omzeilen die rond de moederverbinding is opgebouwd. Het register bevat afzonderlijke records voor de belangrijkste, en hun berekende eigenschappen naast elkaar lezen is leerzamer dan welke beschrijving in proza ook.

Elk registernummer in die tabel is teruggelezen uit het record waartoe het behoort, en elk controlecijfer is herberekend. Drie feiten erin zijn belangrijker dan de rest.

Twee analogen delen een formule en een exacte massa

Dat laatste verschil is het bruikbare, en het keert het gebruikelijke advies om. Sildenafil zelf is achiraal (sectie 3), dus een chirale kolom heeft bij de moederverbinding niets te doen — maar een chirale methode toegepast op een monster met aildenafil zal in componenten oplossen, terwijl homosildenafil dat niet doet. Een techniek die voor de analyt zinloos is, wordt diagnostisch voor de ongedeclareerde toevoeging.

Twee andere analogen delen een nominale massa en verschillen 35 delen per miljoen

Lodenafil bij 504,21548932 Da en thioaildenafil bij 504,19773125 Da [10][11] ronden beide af op 505 op een instrument met eenheidsresolutie en op 504,2 in een rapport met twee decimalen. Het verschil is 0,01776 Da, wat bij deze massa 35 delen per miljoen is, en om ze te scheiden is een oplossend vermogen van ongeveer 28.000 nodig. Een modern time-of-flight- of orbitrapinstrument levert dat ruimschoots. Een triple-quadrupool met eenheidsresolutie niet, en een ionenval evenmin. De twee verbindingen zijn chemisch heel verschillend — de ene heeft een extra zuurstofatoom, de andere een tweede zwavelatoom in plaats van een zuurstofatoom — en of de massaspectrometer dat kan zeggen, hangt volledig af van welke massaspectrometer het is.

Eén analoog is isomeer met sildenafil zelf

Het moeilijkste gedocumenteerde geval is een sildenafilanaloog die isomeer is met de moederverbinding, geïsoleerd en geïdentificeerd als ongedeclareerde toevoeging in een instantkoffiepremix [27]. Isomeer betekent een identieke formule en dus een identieke exacte massa als de moederverbinding. Massa alleen kan het bij geen enkele resolutie detecteren; wat het detecteert, is een vergelijking van retentietijden met een geauthenticeerde standaard, gevolgd door structuuropheldering. Werk dat kernspinresonantie bij variabele temperatuur combineert met hoge-resolutie-tandemmassaspectrometrie is specifiek ontwikkeld om structuren in deze familie op te helderen [28], en er blijven nieuwe leden opduiken — twee verdere remmers van deze klasse werden geïsoleerd uit geperste zoetwaren en gekarakteriseerd in een rapport uit 2025 [29].

De fragmentatie van de moederverbinding, en wat die wel en niet bewijst

Het geprotoneerde molecuul van sildenafil, [M+H]⁺ at m/z 475,2122, levert een goed gekarakteriseerde en reproduceerbare reeks productionen op. De gedeponeerde spectra zijn de volgende [1]:

Gehashte spectrale identificatoren lopen door dit hele record — 44 verschillende SPLASH-hashes over de gedeponeerde spectra — en ze zijn van belang omdat ze een exacte match mogelijk maken in plaats van een visuele. De twee hierboven geciteerde tandemvermeldingen dragen splash10-0059-2494500000-e3f8387aee5a0463363c en splash10-05s0-3892000000-aa19715309275e16a6c0.

Lees de ionenlijst structureel. De ionen met lage massa bij 100,0995, 99,0917 en 58,0656 komen van het N-methylpiperazine-uiteinde van het molecuul; de ionen bij 311 en 283 komen van de pyrazolo[4,3-d]pyrimidinonkern. Juist daarom zijn ze gevaarlijk als identiteitscriteria. De analogen in de tabel hierboven behouden beide delen. Een transitielijst gebaseerd op 475 → 311 identificeert de kern; een transitielijst gebaseerd op de piperazinefragmenten identificeert een substitutiepatroon dat meerdere leden van de familie delen. Geen van beide is een identiteit, en een screeningsmethode die op die basis sildenafil bevestigd rapporteert, heeft een familielidmaatschap bevestigd.

De dubbel geladen vermelding verdient aparte aandacht. Bij [M+2H]²⁺ ligt de precursor bij m/z 238,1097 — een waarde zonder zichtbaar verband met 475, in een gebied van het spectrum dat vol zit met niet-verwante kleine moleculen. Een methode die alleen naar de enkelvoudig geprotoneerde species scant, ziet dat kanaal helemaal niet, en een analist die een spectrum beoordeelt, herkent 238,1097 niet als sildenafil tenzij erop is gewezen.

De elektronenionisatiespectra voegen hun eigen waarschuwing toe. Beide gedeponeerde gaschromatografische spectra hebben hun basispiek bij m/z 99, een klein fragment met vrijwel geen structurele informatie, met het meer diagnostische ion bij 404 op de tweede of derde plaats. Een bibliotheekzoekactie die zwaar weegt op overeenstemming van de basispiek, wordt gestuurd door het minst specifieke ion in het spectrum.

7. Methoden die de vorm bepalen, en methoden die dat niet kunnen

Sectie 4 stelde vast dat de vraag base of zout niet wordt beantwoord door chromatografie of door massaspectrometrie. Deze sectie zet uiteen wat er wel antwoord op geeft, en wat elke methode kost.

Kernspinresonantie: de methode die voor deze vraag is ontwikkeld

Een studie die ¹H, ¹³C- en ¹⁵N-kernspinresonantie combineerde, onderzocht sildenafilbase en sildenafilcitraat in oplossing, in vaste toestand en in afgewerkte farmaceutische doseringsvormen [14]. Dat is precies het onderscheid waar deze pagina om draait, rechtstreeks behandeld, in alle drie de fysische toestanden waarin de vraag zich voordoet. Protonering van de piperazinestikstof bij zoutvorming verschuift de naburige resonanties; het citraat zelf levert in oplossing zijn eigen koolstof- en protonsignalen; en in de vaste stof is het hele ionenpaar zichtbaar.

Een onafhankelijke vastestofbenadering bereikte hetzelfde onderscheid via een andere fysische route: ¹H–¹⁴N-kruisrelaxatiespectroscopie onderscheidt sildenafil van sildenafilcitraat in de vaste stof [15]. Twee technieken met een verschillende fysische basis die over hetzelfde onderscheid overeenstemmen, vormen een sterker resultaat dan elk afzonderlijk — en het betekent dat een laboratorium met toegang tot een van beide de vraag kan beslechten zonder materiaal elders te laten analyseren.

Het bredere methodologische pleidooi voor kernspinresonantie bij onderzoek naar vervalsingen wordt uiteengezet in een review van de aanpak [31], de achtergrond waartegen de sildenafilspecifieke artikelen moeten worden gelezen. De positie van deze techniek voor deze verbinding is scherp ironisch: het is de methode die de identiteitsvraag het best beantwoordt, en het is de methode waarvoor het openbare register de minst bruikbare referentiegegevens bevat (sectie 9).

Vloeistofchromatografie met omgekeerde fase: uitstekend voor zuiverheid, zwijgzaam over de vorm

Sildenafil is een gemakkelijk chromatografisch analyt en de literatuur weerspiegelt dat. Een klassieke methode bepaalt sildenafilcitraat en verwante stoffen in handelsproducten en tabletten [18]; een stabiliteitsindicerende methode met omgekeerde fase omvat de zuivere stof en farmaceutische monsters [19]. Een recentere ultrahogedrukmethode vergelijkt echte en illegale geneesmiddelen die sildenafilcitraat en tadalafil bevatten in dezelfde run [21], wat de praktische configuratie is voor een controlelaboratorium, aangezien de twee stoffen in inbeslaggenomen materiaal voortdurend samen voorkomen.

Deze methoden doen wat ze beloven. Ze meten hoeveel analyt aanwezig is ten opzichte van een standaard, en ze scheiden verwante stoffen en afbraakproducten. Wat ze niet kunnen, is u vertellen of het poeder in de flacon een zout was, omdat het tegenion het analytische venster verlaat voordat de detector iets ziet. Hun juistheid wordt daarom volledig overgenomen van de vormdeclaratie op de standaard, het punt dat sectie 4 vanuit de andere richting maakt.

Een opmerking over detectie. Sildenafil heeft wel een bruikbare chromofoor, wat het in een comfortabele positie brengt ten opzichte van verbindingen die dat niet hebben: mebicar, bijvoorbeeld, is transparant in het ultraviolet en wordt niet vastgehouden op materiaal met omgekeerde fase, zodat de standaard farmaceutische methode het helemaal niet ziet. Voor sildenafil werkt de standaardmethode. De moeilijkheid is dat ze zo soepel werkt dat ze een vormfout onbeperkt kan maskeren.

Stabiliteitsindicerend werk en wat niet aanwezig mag zijn

Een stabiliteitsindicerende dunnelaagmethode karakteriseerde het product van oxidatieve stressafbraak van sildenafil, naast kwantificering van de moederverbinding [20]. Voor een referentiemateriaal is dit nuttig in negatieve zin: het definieert een species die absent hoort te zijn in correct opgeslagen, correct behandeld materiaal, en het benoemt een stressconditie waaronder het verschijnt. Een methode die het afbraakproduct van de moederverbinding scheidt, is een methode die kan aantonen dat de standaard niet is verschoven.

Vibratiespectroscopie met chemometrie

Van infrarood- en ramanspectroscopie in combinatie met multivariate statistiek is aangetoond dat ze echte, generieke en vervalste tabletten van een verwante fosfodiësteraseremmer kunnen onderscheiden [22]. De aanpak is in principe direct overdraagbaar naar sildenafil, en heeft in de huidige context een specifiek voordeel: vibratiespectroscopie is gevoelig voor de vaste toestand, wat betekent dat ze het verschil ziet tussen een base en een zout, en tussen de ene kristallijne vorm en de andere, waar methoden in oplossing dat niet doen. De beperking voor deze verbinding ligt aan de referentiekant en niet aan de instrumentkant, zoals sectie 9 uiteenzet.

Onzuiverheidsfingerprinting: de vraag van wie dit materiaal is

Aan hetzelfde chromatogram kan een andere vraag worden gesteld. In plaats van is dit sildenafil, vraagt onzuiverheidsfingerprinting waar komt deze sildenafil vandaan, waarbij het profiel op sporenniveau wordt gelezen als handtekening van een bepaalde synthese en een bepaalde fabriek [32]. Direct relevant is hier een studie naar de kwaliteit van de werkzame stof sildenafil verkregen uit een illegale bron [30] — wat in de meest letterlijke zin een beoordeling is van wat gedocumenteerd materiaal onderscheidt van ongedocumenteerd poeder. Fingerprinting hangt af van chromatografische reproduceerbaarheid op sporenniveau, en dus van een stabiele, goed gekarakteriseerde standaard om de retentie-as te verankeren.

8. Fysisch-chemische gegevens, en waar de bronnen het oneens zijn

De registervermelding voor sildenafil bevat een gevulde sectie met experimentele eigenschappen, waarmee ze ver voorligt op de meeste verbindingen in deze catalogus. Ze bevat ook tegenstrijdigheden en vermenging van vormen die een zorgvuldige lezer zelf moet zien in plaats van ze voor zich te laten oplossen. Waarden hieronder vermelden hun herkomst, en waar de vermelding een waarde markeert als behorend bij het zout, wordt die markering overgenomen.

Het oplosbaarheidsgetal beschrijft het zout

Dit is de rij die het meest waarschijnlijk buiten context wordt geciteerd. 3.5 mg·mL⁻¹ staat in de vermelding met een expliciete vormmarkering die luidt /Sildenafil citrate/, dus het is een uitspraak over het zout. Citraatzouten van basische geneesmiddelen zijn doorgaans beter oplosbaar dan de overeenkomstige vrije basen, en niets in de vermelding ondersteunt het overdragen van dit getal naar de base. Wie een waterige stamoplossing bereidt, moet het getal beschouwen als geldend voor het materiaal waarop het is gemeten en de oplosbaarheid bepalen voor de vorm die daadwerkelijk in handen is.

De twee experimentele verdelingscoëfficiënten zijn het oneens

De vermelding bevat twee experimentele lipofiliciteitswaarden, 1,9 en 2,75, naast een berekende waarde van 1,5. Een spreiding van 0,85 log-eenheden tussen twee experimentele bepalingen is een factor van ongeveer zeven in verdelingsverhouding. Dat is geen afrondingsverschil en het is niet op te lossen vanuit de vermelding zelf, omdat bij geen van beide opgaven een methode, pH of ionsterkte is vermeld — en voor een molecuul met een basische piperazine is de schijnbare verdelingscoëfficiënt sterk pH-afhankelijk. De eerlijke samenvatting is dat sildenafil matig lipofiel is en dat een specifiek getal moet komen uit het methodeartikel dat het gaat gebruiken, niet uit een aggregator.

Twee lacunes die geen vergissingen zijn

De opgave van de botsingsdoorsnede verdient een eigen opmerking. Met 212,7 Å² voor het geprotoneerde molecuul, gemeten op een travelling-wave-instrument tegen een commercieel kalibratiemengsel, is dit een werkelijk bruikbare orthogonale identiteitsdimensie — ionenmobiliteit meet vorm in plaats van massa, zodat ze species kan scheiden die massaspectrometrie niet kan scheiden. Het voorbehoud is dat travelling-wave-doorsneden afhankelijk zijn van de kalibrant en niet direct vergelijkbaar zijn met waarden gemeten op drift-tube-instrumenten, zodat het getal alleen samen met zijn methode bruikbaar is, of helemaal niet.

9. Spectra: wat gedeponeerd is, wat ontbreekt

Gedeponeerde spectroscopische gegevens vormen het punt waar het openbare register voor deze verbinding het dunst is, en het patroon van de lacunes is niet willekeurig. Het loont om het volledig uiteen te zetten, omdat verscheidene lacunes precies liggen waar de secties 4 tot 7 zeiden dat de antwoorden vandaan zouden moeten komen.

Die lacunes zijn gemeten, niet aangenomen, en de meting is gecontroleerd aan vermeldingen waarin dezelfde rubrieken gevuld zijn: dezelfde doorloop van de spectrale index van het register geeft ¹H NMR-, 2D NMR-, UV- en Raman-rubrieken voor zowel aspirine als paracetamol, en ¹⁷O NMR voor de laatste. De doorloop vindt die secties wanneer ze bestaan, dus hun afwezigheid hier is een eigenschap van deze vermelding en niet van de zoekactie.

Daaruit volgen vier observaties, en elk ervan is op een andere manier ongemakkelijk.

Ten eerste is er geen protonspectrum. Helemaal geen. Dit is de lacune die het zwaarst weegt, en dat om een reden die specifiek is voor dit molecuul en niet als algemene klacht over databasedekking. Sectie 7 stelde vast dat kernspinresonantie de techniek is die de vraag base-of-zout beantwoordt, in oplossing, in de vaste stof en in afgewerkte doseringsvormen [14]. Het openbare register bevat geen protonspectrum waartegen een laboratorium die vergelijking zou kunnen maken. Voor de methode die het centrale identiteitsprobleem van deze verbinding oplost, zijn geen referentiegegevens gedeponeerd.

Ten tweede zijn de twee NMR-opgaven die wel bestaan onbruikbaar als referentiegegevens. De ¹³C- en ¹⁵N-opgaven bevatten een copyrightverklaring en een miniatuurafbeelding en verder niets — geen tabel met chemische verschuivingen, geen oplosmiddel, geen veldsterkte, geen instrument, geen acquisitieparameters. Een miniatuur kan niet worden vergeleken met een opgenomen spectrum, kan niet worden doorzocht en kan niet worden gebruikt om een signaal toe te wijzen. De aanwezigheid van een opgave in een spectrale index is niet hetzelfde als de aanwezigheid van een spectrum, en een inventarissysteem dat NMR: beschikbaar registreert voor deze verbinding, heeft iets vastgelegd dat in hetzelfde veld waar en nutteloos is.

Ten vierde is er geen ultravioletspectrum en geen ramanspectrum, terwijl het overgrote deel van het gepubliceerde kwantitatieve werk aan deze verbinding vloeistofchromatografie met ultraviolet- of diode-arraydetectie gebruikt [18][19][21]. Het molecuul heeft een sterke chromofoor, dus dit is een lacune in depositie en niet in de fysica; maar het betekent dat de golflengte van maximale absorptie en de absorptiviteit die worden gebruikt om een kalibratie op te bouwen, uit het methodeartikel moeten komen en niet uit een referentievermelding. Het ontbreken van poederdiffractiegegevens verergert het vastevormprobleem dat in de volgende sectie wordt besproken: er is geen gedeponeerd patroon waartegen kan worden gecontroleerd met welke kristallijne vorm een batch overeenkomt.

Vergelijk een verbinding waarvan de vermelding over de hele linie dun is in plaats van dun op specifieke plaatsen. Chlodantane heeft vrijwel geen gedeponeerde gegevens van welke aard ook, wat op zijn minst een eerlijke en uniforme armoede is. De vermelding van sildenafil is rijk aan massaspectrometrie en leeg in precies de twee technieken — proton-NMR en vibratiespectroscopie op de juiste vorm — die de vragen zouden beantwoorden die massaspectrometrie niet kan beantwoorden. De vorm van de lacune volgt de vorm van het probleem.

10. Vaste vorm

Sectie 4 behandelde de vormvraag als rekenkunde. Het is ook een vastestofvraag, en die twee zijn niet hetzelfde. Weten dat een materiaal het citraat is, zegt u niet welke vaste citraatvorm het is.

Een gecombineerde computationele en experimentele screening van multicomponente vaste vormen van sildenafil resulteerde in nieuwe zouten, cokristallen en hybride zout–cokristallen [16]. Dat resultaat verdient zorgvuldige lezing. Een hybride zout–cokristal is één kristallijne fase waarin de ene component geïoniseerd is en een andere niet; het is een vorm waarvan zelfs de indeling omstreden is, en ze bestaat voor dit molecuul. De praktische boodschap is dat sildenafilcitraat een stoichiometrie benoemt, geen vaste stof: verscheidene verschillende kristallijne rangschikkingen kunnen aan die stoichiometrie voldoen, en ze verschillen in oplosgedrag, hygroscopiciteit, infrarood- en ramanspectra en poederdiffractiepatroon, terwijl ze chemisch hetzelfde zout zijn.

De gepubliceerde eenkristalstructuur die bij de registervermelding hoort, voegt een tweede complicatie toe: het is de structuur van de vrije base, niet van het zout [17]. De structuurgegevens zijn bij de kristallografische database gedeponeerd onder een eigen depositienummer. De vaste stof waarvan de atomaire rangschikking in de primaire literatuur is gedocumenteerd, is dus niet de vaste stof die wordt geproduceerd, voorgeschreven en vervalst — dezelfde verschuiving die sectie 9 in het infraroodspectrum vond, nu opnieuw één techniek verderop.

De hydraatstatus is hiervan het praktische gezicht. Het monohydraat is een geregistreerde vorm [3] en water maakt 2,63 procent van de massa uit; een materiaal dat bij hoge luchtvochtigheid is geëquilibreerd en een onder vacuüm gedroogd materiaal kunnen daardoor in gehaltebepaling met die hoeveelheid verschillen zonder dat een van beide vervalst is. Vergelijk alpha-GPC, waar de hygroscopiciteit zo uitgesproken is dat ze de hantering volledig domineert. Sildenafilcitraat valt niet in die categorie, maar is ook niet onverschillig voor water, en de opslagrichtlijnen in de registervermelding schrijven juist om deze reden bescherming tegen vocht voor.

11. Gevarenindeling

Het register bevat GHS-indelingsinformatie voor sildenafil, en het eerste wat daarover te zeggen valt, is dat de vermelding twee verschillende indelingen voor dezelfde stof bevat, naast elkaar, zonder ze met elkaar te verzoenen.

Codes van veiligheidsaanbevelingen voor set A: P264, P264+P265, P270, P273, P280, P301+P317, P305+P351+P338, P330, P337+P317, P501.

Codes van veiligheidsaanbevelingen voor set B: P261, P264, P264+P265, P271, P280, P302+P352, P304+P340, P305+P351+P338, P319, P321, P332+P317, P337+P317, P362+P364, P403+P233, P405, P501. Het signaalwoord is Waarschuwing in beide sets.

Er is geen geharmoniseerde indeling zichtbaar. De registervermelding toont geen indexvermelding onder bijlage VI van de CLP-verordening, wat zou betekenen dat alles hierboven zelfindeling door leveranciers is en dat een andere leverancier dezelfde stof rechtmatig anders mag indelen. We markeren de betrouwbaarheid van deze uitspraak expliciet: het is een gevolgtrekking uit afwezigheid in de aggregerende vermelding, niet het resultaat van het direct lezen van de geharmoniseerde lijst. De overeenkomstige vermelding op het eigen stoffenportaal van het agentschap wordt geleverd als een client-side gerenderde applicatie waarvan de inhoud niet via ophalen kon worden gelezen, zodat de primaire bevestiging openstaat. De stof is daarnaast geregistreerd als REACH-geregistreerd, status actief, dossier laatst bijgewerkt op 25 mei 2018 [4].

De vermelding bevat ook hanteringsrichtlijnen uit veiligheidsdocumentatie van leveranciers, gemarkeerd als /Sildenafil citrate/: veiligheidsbril volgens EN 166, handschoenen, ondoordringbare kleding, deeltjesmasker bij hinderlijke blootstelling, vermijden van stofvorming, voldoende ventilatie, en de instructie het product niet in de riolering te laten komen. Als verbrandingsproducten worden koolstofoxiden, stikstofoxiden en zwaveloxiden vermeld. Sectie 13 vertaalt dit naar de praktijk op de werkbank.

12. Regelgevingsstatus

Elke uitspraak in deze sectie is een meting tegen een benoemd document, en elke negatieve uitspraak is gedaan met een positieve controle op hetzelfde document, zodat een nul kan worden onderscheiden van een defecte zoekactie.

Anti-doping

Sildenafil komt niet voor op de Lijst van verboden stoffen en methoden van de Wereldantidopingcode voor 2026 [6]. Het doorzoeken van het document geeft nul treffers voor sildenafil, nul voor tadalafil, nul voor vardenafil, nul voor phosphodiesterase, nul voor PDE5 en nul voor erectile; de verzameling van alle tokens in het document die overeenkomen met het patroon *afil is leeg. Die nullen zijn betekenisvol omdat dezelfde zoekactie in hetzelfde document testosteron 32 keer oplevert, salbutamol 7, erytropoëtine 5, meldonium tweemaal, ostarine tweemaal, furosemide tweemaal en bromantan tweemaal — zeven positieve controles, allemaal raak. Het instrument ziet stoffen wanneer ze er zijn.

Remmers van deze klasse zijn niettemin besproken in de sportgeneeskunde, waaronder een specifieke vraag over prestaties onder hypoxische omstandigheden [42]. Onderwerp zijn van een gepubliceerde vraag en verboden zijn, zijn verschillende toestanden, en de Lijst is de autoriteit voor de tweede.

Gereguleerde stoffen

Sildenafil komt niet voor op de Poolse lijsten van verdovende middelen en psychotrope stoffen. Het doorzoeken van de geconsolideerde lijsten geeft nul treffers voor sildenafil en nul voor de Poolse spelling syldenafil, tegenover positieve controles in hetzelfde document die 27 treffers geven voor de amfetaminestam en twee voor de cocaïnestam. Een tweede, onafhankelijke meting ondersteunt dezelfde conclusie via een andere route: van alle 97 nationale vergunningen voor deze stof, zero heeft de afleverstatus die is voorbehouden aan verdovende en psychotrope producten, terwijl dezelfde parser, toegepast op opioïdproducten, die categorie geeft voor 47 van 47 oxycodonvergunningen, 42 van 44 fentanylvergunningen en 17 van 22 morfinevergunningen [5]. Twee instrumenten, twee documenten, hetzelfde antwoord.

Er is geen Amerikaanse lijstplaatsing als gereguleerde stof. Een scan van de registervermelding op velden voor lijstplaatsing levert niets op, terwijl dezelfde scan, toegepast op een bekende stof van Schedule IV, drie afzonderlijke treffers oplevert — een codenummer van het agentschap, een vermelding van de geneesmiddelklasse en een lijstomschrijving. De scanner werkt; het doel is leeg.

Status als geneesmiddel

Sildenafil is de werkzame stof van geneesmiddelen die in de Europese Unie en in de Verenigde Staten zijn toegelaten. Volgens het indelingssysteem dat in de Europese geneesmiddelenregisters wordt gebruikt, heeft het één enkele code, G04BE03, met het veterinaire equivalent QG04BE03. In de Verenigde Staten is het een prescription-only stof, voor het eerst goedgekeurd in 1998, en het register van goedgekeurde producten met evaluaties van therapeutische equivalentie vermeldt momenteel in de handel gebrachte receptplichtige producten met sildenafilcitraat [1]. Er bestaat een farmacopeemonografie voor het citraatzout [7].

Het Poolse register verdient een gedetailleerde weergave, omdat het beeld van de afleverstatussen contra-intuïtief is en routinematig verkeerd wordt samengevat.

Drie bevindingen, in aflopende volgorde van hoe vaak ze verkeerd worden weergegeven.

De receptvrije categorie is niet beperkt tot de laagste sterkte. De gangbare samenvatting — dat sildenafil alleen in een lage sterkte zonder recept verkrijgbaar is — klopt qua richting en is feitelijk te eng. Receptvrije verpakkingen bestaan zowel bij 25 mg als bij 50 mg, en in aantal is de groep van 50 mg aanzienlijk in plaats van marginaal.

De hoogste sterkte is overal receptplichtig. Alle 28 vergunningen bij 100 mg hebben receptplichtige verpakkingen en geen enkele heeft een receptvrije verpakking. Dat is een van de scherpste grenzen in het hele register: de categorie volgt de sterkte, zonder uitzondering, aan de bovenkant van het bereik.

De sterkte van 20 mg is het strengst gereguleerd, niet het minst. Vier van de zeven vergunningen bij 20 mg vallen in de restricted prescription categorie, die strenger is dan een gewoon recept, en hetzelfde geldt voor het poeder voor suspensie en de oplossing voor injectie. Dat weerspiegelt het feit dat deze sterkte en deze vormen behoren tot producten die worden gebruikt bij een cardiopulmonale indicatie en niet bij een urologische. Deze pagina geeft de indicaties, contra-indicaties of doseringsregimes van die producten niet weer; de goedgekeurde productinformatie is daarvoor de enige juiste bron, en die wordt hier niet samengevat.

De marktcontext, officieel en in de literatuur gedocumenteerd

De reden waarom een douane-, forensisch of voedselcontrolelaboratorium deze standaard aanhoudt, staat duidelijk in de vermelding zelf, die openbare meldingen aanhaalt over producten die worden verkocht voor seksuele prestaties en waarin een niet-gedeclareerd geneesmiddelbestanddeel is aangetroffen [1]. Rond die meldingen bestaat een omvangrijke peer-reviewed literatuur: screeningsstudies van vervalste supplementen [35], bepalingen van deze remmersklasse in voedingssupplementen [34], en een screeningsmethode voor vervalste supplementen op een nationale markt, gecombineerd met een voorlopige cytotoxiciteitsbeoordeling [36]. Hetzelfde fenomeen is gedocumenteerd voor de naburige moleculen in de klasse — vervalste vardenafiltabletten die online verkrijgbaar zijn [37], vervalste tadalafiltabletten die via internet worden verspreid [38], en de isolatie van nieuwe tadalafilanalogen uit supplementproducten [39][40].

Voor een pagina over referentiematerialen volgen daaruit twee dingen. Ten eerste is de vraag naar geauthenticeerde standaarden van deze stof actueel en niet historisch: er blijven reviews van detectiemethoden verschijnen [24][33], en er worden nog steeds nieuwe analogen geïsoleerd [29]. Ten tweede is het legitieme gebruik van een dergelijke standaard detection — het laboratorium dat hem aanhoudt, is het laboratorium dat het vervalste product test, niet het laboratorium dat het maakt. Er bestaat een gepubliceerd klinisch overzicht van de stof uit 2002 [41], dat hier alleen wordt aangehaald als bibliografisch feit over de literatuur, niet als uitspraak over dit artikel.

13. Hantering, opslag en documentatie

De richtlijnen hieronder volgen uit de indeling in sectie 11 en de overwegingen over vorm en vaste toestand in de secties 4 en 10. Ze betreffen het hanteren van een laboratoriumreagens door opgeleid personeel en verder niets. Merk op dat de opslagaanwijzingen in de registervermelding betrekking hebben op afgewerkte geneesmiddelen — tabletten, injectie, poeder voor suspensie — en niet op bulkstof, zodat ze hieronder worden weergegeven als wat ze zijn, en aangepast in plaats van gekopieerd.

14. Wat we certificeren en wat niet

Deze sectie bestaat omdat het verschil tussen een verklaring van een leverancier en een gecertificeerde waarde precies het verschil is waarvoor men een referentiemateriaal koopt. Wij benoemen de grens liever onomwonden dan dat een pagina meer suggereert dan zij kan onderbouwen.

15. Leveringsvoorwaarden

Dit materiaal wordt geleverd als laboratoriumreagens en analytisch referentiemateriaal, voor in-vitrolaboratoriumgebruik door gekwalificeerd personeel in een daartoe passend uitgeruste faciliteit. Het is geen geneesmiddel, geen voedingssupplement, geen ingrediënt voor levensmiddelen, diervoeders of cosmetische producten, en het wordt niet geleverd voor toediening aan mensen of dieren in welke vorm of via welke weg dan ook. Deze winkel is geen apotheek en levert geen geneesmiddelen af.

Door te bestellen bevestigt de koper dat hij een professionele gebruiker is die het materiaal voor laboratoriumdoeleinden aanschaft; dat hij het zal hanteren overeenkomstig sectie 13 en de eigen risicobeoordeling van zijn instelling; dat hij het niet aan mensen of dieren zal toedienen, noch zal leveren aan iemand die dat van plan is; en dat hij verantwoordelijk is voor de naleving van alle wetgeving die op de plaats van bestemming van toepassing is, wat voor een stof die in het rechtsgebied van bestemming een werkzame farmaceutische stof is, eisen kan omvatten die niet gelden voor gewone reagentia.

Niets op deze pagina is medisch advies, noch een aanbod van een geneesmiddel, noch een richtlijn voor het gebruik van enig geneesmiddel. Vermeldingen in sectie 12 over toegelaten geneesmiddelen beschrijven die geneesmiddelen en hun registerinschrijvingen; zij beschrijven noch dit artikel, noch enig gebruik ervan. Waar de op deze pagina aangehaalde literatuur klinische bevindingen rapporteert, worden die bevindingen weergegeven als bibliografische feiten over gepubliceerd onderzoek en worden zij niet toegeschreven aan het hier geleverde materiaal.

16. Vragen en antwoorden

Welke vorm is dit — de base of het citraat?

De vorm staat vermeld in de lotdocumentatie die het materiaal vergezelt, samen met het CAS-nummer en de molecuulformule, zodat beide tegen elkaar kunnen worden gecontroleerd. Hij wordt bewust niet in de catalogustekst vermeld, omdat een vormopgave die niet lotspecifiek is niets waard is en sectie 4 uitlegt wat een verkeerde kost. Als uw methode van de vorm afhangt — en voor elke gravimetrische berekening is dat zo — lees dan die regel vóór het wegen.

Waarom is het verschil tussen base en zout zo belangrijk?

Omdat het een vaste multiplicatieve fout is die door geen enkele analytische controle wordt opgemerkt. De vrije base heeft een molecuulmassa van 474,6, het citraat 666,7, het citraatmonohydraat 684,7 [1][2][3]. Eén gram citraat bevat 711,9 mg base; één gram monohydraat bevat 693,2 mg. Rekent u alsof een gram citraat een gram base is, dan ligt elke gerapporteerde concentratie 40,5 procent te hoog, reproduceerbaar, in een run die aan alle criteria voor systeemgeschiktheid voldoet.

Kan ik base en zout onderscheiden met chromatografie of massaspectrometrie?

Nee. Het zout dissocieert in de mobiele fase, het citraatanion wordt niet geretendeerd en is onzichtbaar bij de detectiegolflengten die voor de analyt worden gebruikt, en elektrospray toont de geprotoneerde base bij m/z 475,2122, ongeacht welke vorm in de flacon is gegaan. Wat de vraag wel beantwoordt, is kernspinresonantie, waarvan is aangetoond dat zij de base van het citraat onderscheidt in oplossing, in vaste toestand en in afgewerkte doseervormen [14], en onafhankelijk daarvan door meting van kruisrelaxatie in vaste toestand [15].

Heeft sildenafil stereo-isomeren?

Nee. Alle vier de tellingen van stereocentra in de registervermelding zijn nul — gedefinieerd en ongedefinieerd, atoom en binding — en het tweede blok van de InChIKey is UHFFFAOYSA, de hash voor een structuur zonder enige stereolaag. Hetzelfde geldt voor het citraat en voor het monohydraat [1][2][3]. Er is geen R vorm, geen S vorm en geen optische draaiing te rapporteren; chirale chromatografie heeft bij deze verbinding niets te scheiden.

Waarom vermeldt de tabel met analogen in sectie 6 dan stereocentra?

Omdat verscheidene van de ontworpen analogen chiraal zijn, ook al is de moederverbinding dat niet. Aildenafil en thioaildenafil hebben elk twee gedefinieerde stereocentra [9][11]. Dat levert een nuttig contra-intuïtieve methode op: een chirale scheiding, zinloos voor de moederverbinding, kan een vervalsingsmiddel ervan onderscheiden. Het is een van de weinige gevallen waarin een techniek die irrelevant is voor uw analyt relevant is voor datgene waarop u screent.

Welk analoog is het moeilijkst te detecteren?

Twee antwoorden, beide gemeten. Binnen de familie delen homosildenafil en aildenafil een molecuulformule en een mono-isotopische massa van 488,22057470 Da tot op de achtste decimaal [8][9], zodat geen enkele massameting bij welk oplossend vermogen dan ook ze scheidt. Ten opzichte van de moederverbinding is een analoog dat isomeer is met sildenafil zelf geïsoleerd uit een instantkoffiemengsel [27] — identieke formule, identieke exacte massa, alleen detecteerbaar door vergelijking van de retentie met een geauthenticeerde standaard en door structuuropheldering. Verwant werk over het onderscheiden van een analoog van zijn eigen naaste verwanten maakt hetzelfde punt voor de zwavelhoudende tak van de familie [26].

Welk oplossend vermogen heb ik nodig om lodenafil van thioaildenafil te scheiden?

Ongeveer 28.000. Hun mono-isotopische massa's zijn 504,21548932 en 504,19773125 Da [10][11], een verschil van 0,01776 Da of ongeveer 35 ppm bij die massa. Een time-of-flight- of orbitrap-instrument haalt dat ruimschoots; een quadrupool met eenheidsresolutie of een ionenval rapporteert ze als dezelfde nominale massa.

Is er een proton-NMR-spectrum in het openbare register?

Nee. De sectie eendimensionale NMR van de registervermelding bevat onderdelen voor koolstof-13 en stikstof-15 en helemaal geen protononderdeel, en de twee vermeldingen die wel bestaan, bevatten alleen een auteursrechtvermelding en een miniatuurafbeelding — geen verschuivingstabel, geen oplosmiddel, geen veldsterkte, geen instrument [1]. Aangezien kernspinresonantie de techniek is die de centrale identiteitsvraag van deze verbinding beantwoordt, is dat de meest ingrijpende lacune in het register.

Waarom is het gedeponeerde infraroodspectrum een probleem?

Omdat het aan de vrije base is opgenomen. De herkomst van het monster staat in het register vermeld en wijst op een catalogusartikel en een lot van de vrije base [1]. Infraroodspectroscopie is een techniek voor de vaste toestand en de base en het citraat zijn verschillende vaste stoffen, zodat het gedeponeerde spectrum niet de vorm beschrijft waarin deze stof het vaakst wordt geproduceerd. Een vergelijking van citraatmateriaal daarmee zal werkelijke verschillen laten zien die niets zeggen over de identiteit.

Welke kristallijne vorm wordt geleverd?

Wij certificeren geen vaste vorm, en sectie 14 zegt dat uitdrukkelijk. Een screening van meercomponentige vaste vormen van dit molecuul leverde nieuwe zouten, cokristallen en hybride zout–cokristallen op [16], dus sildenafilcitraat benoemt een stoichiometrie en niet een vaste stof. Er is in het openbare register geen gedeponeerd poederdiffractiepatroon om mee te vergelijken, en de gepubliceerde eenkristalstructuur die met het register is verbonden, is die van de vrije base en niet van het zout [17].

Staat er een pK_a waarde op deze pagina?

Nee, omdat er geen in de registervermelding staat en wij geen getallen uit het geheugen leveren. Het ontbreken ervan is het weten waard in plaats van het te verdoezelen: het molecuul heeft een basisch piperazine en een zwak zuur amide-N–H, zodat de ionisatie retentie, oplosbaarheid en extractie bepaalt, en methodeontwikkeling de waarde nodig heeft. Haal hem uit een fysisch-chemisch onderzoek met een vermelde methode en vermeld de bron bij het getal.

Hoe betrouwbaar is de gevarenindeling?

Lees haar als een telling van meningen, niet als een meting. De samengevoegde set komt uit zeven kennisgevingen en 103 bedrijfsrapporten; de sterkste overeenstemming over enige aanduiding is 68,9 procent en twee van de drie aanduidingen worden ondersteund door ongeveer een derde van de kennisgevers [1]. Het register bevat ook een tweede, onverenigbare indeling van een enkele leverancier, en over de twee sets heen komt slechts één gevarenaanduiding in beide voor. Neem voor een risicobeoordeling de vereniging van beide sets, en behandel percentages als wat ze zijn.

Is sildenafil verboden in de sport?

Niet volgens de Lijst van verboden stoffen en methoden 2026. Het document levert nul treffers op voor sildenafil, tadalafil, vardenafil, phosphodiesterase, PDE5 en erectile, en de verzameling van alle tokens die overeenkomen met het patroon *afil in dat document is leeg [6]. Zeven positieve controles op hetzelfde document gaven allemaal een treffer, zodat de nul de Lijst weerspiegelt en niet een mislukte zoekopdracht. Een vraag over deze klasse onder hypoxische omstandigheden is in de sportgeneeskundige literatuur opgeworpen [42], wat iets anders is dan een vermelding op de lijst.

Is het een gereguleerde stof?

Niet in Polen, niet in de Verenigde Staten en niet in de Europese Unie. De Poolse lijsten leveren nul treffers op tegenover positieve controles van 27 voor de amfetaminestam en twee voor de cocaïnestam; een tweede meting over alle 97 nationale vergunningen voor geneesmiddelen vindt nul in de afleverstatus die is voorbehouden aan verdovende en psychotrope producten, terwijl dezelfde parser die categorie teruggeeft voor 47 van de 47 vergunningen voor oxycodon [5]. Een scan van de registervermelding op Amerikaanse schedulingvelden levert niets op, terwijl dezelfde scan op een bekende Schedule IV-stof drie treffers oplevert.

Is sildenafil in Polen zonder recept verkrijgbaar?

Gedeeltelijk, en de grens ligt niet waar de gebruikelijke samenvatting hem legt. Receptvrije verpakkingen bestaan van 25 mg en ook van 50 mg; alle 28 vergunningen voor 100 mg zijn zonder uitzondering receptplichtig; en de sterkte van 20 mg valt samen met de injectie en het poeder voor suspensie in de strengere restricted prescription categorie [5]. Niets hiervan verandert de status van het materiaal op deze pagina, dat een reagens is en geen geneesmiddel in welke afleverstatus dan ook.

Waarom heeft een laboratorium een geauthenticeerde standaard van juist deze verbinding nodig?

Omdat het tot de meest vervalste stoffen in omloop behoort en het vaakst aangetroffen niet-gedeclareerde ingrediënt is in preparaten die als kruidenmiddel worden verkocht. Openbare kennisgevingen over dat onderwerp worden in de registervermelding zelf aangehaald [1], en de collegiaal getoetste literatuur loopt van brede overzichten van de klasse van analogen [23][24][25] via screeningsonderzoeken van vervalste supplementen [34][35][36] tot beoordelingen van werkzame stof afkomstig uit illegale bronnen [30]. Het laboratorium dat de standaard in huis heeft, is het laboratorium dat het product test, en het kan geen identificatie rapporteren als het niets heeft om mee te vergelijken.

Levert u een analysecertificaat?

Bestellingen op kilogramschaal worden geleverd met een analysecertificaat van de batch. Wat die documentatie wel en niet omvat, staat in sectie 14, inclusief de punten die wij niet certificeren: vaste vorm, watergehalte en referentiespectra. Zij vermeldt wel de vorm, en dat is voor deze stof het veld waarvan al het andere afhangt.

Referenties

Register-, farmacopee- en regelgevingsbronnen

1. National Center for Biotechnology Information. 2026. "PubChem Compound Summary for CID 135398744, Sildenafil." PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/135398744.
2. National Center for Biotechnology Information. 2026. "PubChem Compound Summary for CID 135413523, Sildenafil Citrate." PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/135413523.
3. National Center for Biotechnology Information. 2026. "PubChem Compound Summary for CID 139067414, Sildenafil Citrate Monohydrate." PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/139067414.
4. European Chemicals Agency. 2026. "Sildenafil — substance information, EC 604-158-7, registry entry 100.122.676; REACH registered substance, status active, dossier updated 25 May 2018." ECHA. https://chem.echa.europa.eu/100.122.676.
5. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. 2026. "Rejestr Produktów Leczniczych — substancja czynna Sildenafilum / Sildenafili citras; public register and full CSV export." https://rejestry.ezdrowie.gov.pl/rpl/search/public.
6. World Anti-Doping Agency. 2026. "World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026." WADA. https://www.wada-ama.org/en/prohibited-list.
7. United States Pharmacopeial Convention. n.d. "Sildenafil Citrate." USP–NF, monografie m75220, versie 06_01. https://doi.org/10.31003/uspnf_m75220_06_01.
8. National Center for Biotechnology Information. 2026. "PubChem Compound Summary for CID 135565273, Homosildenafil." PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/135565273.
9. National Center for Biotechnology Information. 2026. "PubChem Compound Summary for CID 135452876, Aildenafil (Methisosildenafil; Dimethylsildenafil)." PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/135452876.
10. National Center for Biotechnology Information. 2026. "PubChem Compound Summary for CID 135452901, Lodenafil (Hydroxyhomosildenafil)." PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/135452901.
11. National Center for Biotechnology Information. 2026. "PubChem Compound Summary for CID 56841591, Thioaildenafil (Sulfoaildenafil)." PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/56841591.
12. National Center for Biotechnology Information. 2026. "PubChem Compound Summary for CID 135566112, Acetildenafil." PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/135566112.
13. National Center for Biotechnology Information. 2026. "PubChem Compound Summary for CID 73425531, Nitrosoprodenafil." PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/73425531.

Zoutvorm, vaste toestand en kristalstructuur

14. Wawer, I., M. Pisklak, and Z. Chilmonczyk. 2005. "¹H, ¹³C, ¹⁵N NMR Analysis of Sildenafil Base and Citrate (Viagra) in Solution, Solid State and Pharmaceutical Dosage Forms." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 38 (5): 865–870. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2005.01.046.
15. Gregorovič, A., T. Apih, and J. Seliger. 2016. "¹H–¹⁴N Cross-Relaxation Spectrum Analysis in Sildenafil and Sildenafil Citrate." Solid State Nuclear Magnetic Resonance 78: 16–23. https://doi.org/10.1016/j.ssnmr.2016.05.003.
16. Barbas, R., M. Font-Bardia, A. Paradkar, C. A. Hunter, and R. Prohens. 2018. "Combined Virtual/Experimental Multicomponent Solid Forms Screening of Sildenafil: New Salts, Cocrystals, and Hybrid Salt–Cocrystals." Crystal Growth & Design 18 (12): 7618–7627. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.8b01413.
17. Stepanovs, D., and A. Mishnev. 2012. "Molecular and Crystal Structure of Sildenafil Base." Zeitschrift für Naturforschung B 67 (5): 491–494. https://doi.org/10.5560/ZNB.2012-0073.

Chromatografische, stabiliteitsindicerende en spectroscopische methoden

18. Daraghmeh, N., M. Al-Omari, A. A. Badwan, and A. M. Y. Jaber. 2001. "Determination of Sildenafil Citrate and Related Substances in the Commercial Products and Tablet Dosage Form Using HPLC." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 25 (3–4): 483–492. https://doi.org/10.1016/s0731-7085(00)00512-4.
19. Dinesh, N. D., B. K. Vishukumar, P. Nagaraja, N. M. Made Gowda, and K. S. Rangappa. 2002. "Stability Indicating RP-LC Determination of Sildenafil Citrate (Viagra) in Pure Form and in Pharmaceutical Samples." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 29 (4): 743–748. https://doi.org/10.1016/s0731-7085(02)00123-1.
20. Abdel-Kader, M. S., P. Alam, G. A. Soliman, R. Al-Shdefat, and O. Afzal. 2021. "Eco-Friendly Stability-Indicating RP-HPTLC Method for Sildenafil Analysis, Characterization and Biological Evaluation of Its Oxidized Stress Degradation Product." Scientific Reports 11 (1): 15358. https://doi.org/10.1038/s41598-021-94854-6.
21. Reis, N. F. A., L. F. G. Silva, M. A. C. E. Souza, S. Fialho, C. Souza Moreira, M. Oliveira Andrade, et al. 2021. "UHPLC for Quality Evaluation of Genuine and Illegal Medicines Containing Sildenafil Citrate and Tadalafil." Journal of Chromatographic Science 59 (1): 30–39. https://doi.org/10.1093/chromsci/bmaa073.
22. Špalovská, D., T. Pekárek, M. Kuchař, and V. Setnička. 2021. "Comparison of Genuine, Generic and Counterfeit Cialis Tablets Using Vibrational Spectroscopy and Statistical Methods." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 206: 114383. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2021.114383.

Vervalsing, versnijding en ontworpen analogen

23. Kee, C. L., X. Ge, V. Gilard, M. Malet-Martino, and M. Y. Low. 2018. "A Review of Synthetic Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors (PDE-5i) Found as Adulterants in Dietary Supplements." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 147: 250–277. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2017.07.031.
24. Kee, C. L., X. Ge, M. Y. Low, V. Gilard, and M. Malet-Martino. 2023. "Analytical Methods for the Detection and Characterization of Unapproved Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors (PDE-5i) Used in Adulteration of Dietary Supplements — A Review." Food Additives & Contaminants: Part A 40 (12): 1495–1530. https://doi.org/10.1080/19440049.2023.2279567.
25. Patel, D. N., L. Li, C. L. Kee, X. Ge, M. Y. Low, and H. L. Koh. 2014. "Screening of Synthetic PDE-5 Inhibitors and Their Analogues as Adulterants: Analytical Techniques and Challenges." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 87: 176–190. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2013.04.037.
26. Moriyasu, T., K. Minowa, M. Sakamoto, K. Kishimoto, H. Kadoi, J. Nakajima, et al. 2011. "Differentiation Between Sulfoaildenafil and Its Analogs." Journal of AOAC International 94 (6): 1770–1777. https://doi.org/10.5740/jaoacint.10-425.
27. Mohd Yusop, A. Y., L. Xiao, and S. Fu. 2022. "Isolation and Identification of an Isomeric Sildenafil Analogue as an Adulterant in an Instant Coffee Premix." Forensic Sciences Research 7 (2): 290–298. https://doi.org/10.1080/20961790.2020.1829375.
28. Tachikawa, H., R. Nishiyama, Y. Kosugi, Y. Ichikawa-Kaji, N. Uemura, Y. Moriuchi, T. Moriyasu, T. Suzuki, and A. Inomata. 2024. "Variable Temperature-Nuclear Magnetic Resonance Experiment and High-Resolution MS/MSⁿ Measurement of Hydroxycarbodenafil, and Its PDE5 Inhibitory Activity." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 246: 116226. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2024.116226.
29. Zhao, L.-H., X.-P. Liu, P.-Z. Dong, X. Xiang, and G. Shen. 2025. "Isolation and Identification of Two Novel PDE-5 Inhibitors Illegally Added to Pressed Candies." Food Additives & Contaminants: Part A 42 (2): 180–190. https://doi.org/10.1080/19440049.2024.2445201.
30. Keizers, P. H. J., A. Wiegard, and B. J. Venhuis. 2016. "The Quality of Sildenafil Active Substance of Illegal Source." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 131: 133–139. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2016.08.027.
31. Holzgrabe, U., and M. Malet-Martino. 2011. "Analytical Challenges in Drug Counterfeiting and Falsification — The NMR Approach." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 55 (4): 679–687. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2010.12.017.
32. Sacré, P.-Y., E. Deconinck, M. Daszykowski, P. Courselle, R. Vancauwenberghe, P. Chiap, et al. 2011. "Impurity Fingerprints for the Identification of Counterfeit Medicines — A Feasibility Study." Analytica Chimica Acta 701 (2): 224–231. https://doi.org/10.1016/j.aca.2011.05.041.
33. Tian, X.-Y., M.-M. Zhang, and F.-R. Sun. 2026. "PDE-5 Inhibitors in Complex Matrices: Recent Updates on Pretreatment and Detection Methods." Journal of Chromatography A 1766: 466581. https://doi.org/10.1016/j.chroma.2025.466581.

Onderzoeken naar vervalste producten en de bredere familie van remmers

34. Gheorghiu, O. R. C., A. M. Ciobanu, C. M. Gutu, C. Chitescu, G. Costea, D. Anghel, et al. 2023. "Determination of Phosphodiesterase Type-5 Inhibitors (PDE-5) in Dietary Supplements." Molecules 28 (10): 4116. https://doi.org/10.3390/molecules28104116.
35. Jairoun, A. A., S. S. Al-Hemyari, M. Shahwan, S. Zyoud, B. Ibrahim, and S. Zyoud. 2022. "Screening and Determination of Synthetic PDE-5 Inhibitors in Adulterated Sexual Enhancement Supplements." Molecules 27 (19): 6737. https://doi.org/10.3390/molecules27196737.
36. Dal Molin, T. R., L. Pappis, A. Kolinski Machado, G. Domingos da Silveira, M. Rorato Sagrillo, C. Gonzalez Urquhart, et al. 2024. "Adulterated Dietary Supplements Commercialized in Brazil: Development of a Screening Method and a Preliminary Study of Cytotoxicity." Food Additives & Contaminants: Part A 41 (10): 1197–1218. https://doi.org/10.1080/19440049.2024.2385712.
37. Zhu, S., N. Yoshida, K. Kimura, R. Matsushita, and H. Tsuboi. 2020. "Falsified Vardenafil Tablets Available Online." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 177: 112872. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2019.112872.
38. Sanada, T., N. Yoshida, R. Matsushita, K. Kimura, and H. Tsuboi. 2020. "Falsified Tadalafil Tablets Distributed in Japan via the Internet." Forensic Science International 307: 110143. https://doi.org/10.1016/j.forsciint.2020.110143.
39. Lee, H.-C., Y.-L. Lin, Y.-C. Huang, C. Tsai, and D. Wang. 2018. "Identification of a New Tadalafil Analogue, N-3-Hydroxypropylnortadalafil, in a Supplement Product." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 158: 257–261. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2018.05.049.
40. Hasegawa, T., K. Takahashi, M. Saijo, T. Ishii, T. Nagata, M. Kurihara, et al. 2009. "Isolation and Structural Elucidation of Cyclopentynafil and N-Octylnortadalafil Found in a Dietary Supplement." Chemical and Pharmaceutical Bulletin 57 (2): 185–189. https://doi.org/10.1248/cpb.57.185.

Klinische en sportgeneeskundige context

41. Osterloh, I. H., and A. Riley. 2002. "Clinical Update on Sildenafil Citrate." British Journal of Clinical Pharmacology 53 (3): 219–223. https://doi.org/10.1046/j.0306-5251.2002.bjcpxxx.doc.x.
42. Basile, L., M. Marino, and S. La Vignera. 2022. "Is Sildenafil a Doping Drug in Hypoxic Conditions?" The Aging Male 25 (1): 156–158. https://doi.org/10.1080/13685538.2022.2079628.