Modafinil, wzorzec analityczny — CAS 68693-11-8, ≥99,5% wg HPLC

1. Tożsamość substancji i dane rejestracyjne

Modafinil to międzynarodowa niezastrzeżona nazwa 2-[(difenylometylo)sulfinylo]acetamidu, sulfotlenku benzhydrylowego z pierwszorzędową grupą acetamidową. Formalnie jest to sulfotlenek dimetylu, w którym dwa atomy wodoru jednej grupy metylowej zastąpiono pierścieniami fenylowymi, a jeden atom wodoru drugiej grupy – grupą karbamoilową [1]. Warto o tym pamiętać, ponieważ obie połowy cząsteczki zachowują się w spektrometrze mas zupełnie inaczej, a konsekwencje tego omówiono w sekcji 6.

Modafinil, armodafinil, Provigil — jaka jest różnica?

Modafinil to racemat i zarazem substancja oferowana na tej stronie. Armodafinil to (R)-enancjomer, odrębna substancja z własnymi wpisami rejestracyjnymi i własnymi pozwoleniami na dopuszczenie do obrotu [20]. Provigil, Modiodal, Alertec, Modasomil i, w Polsce, Actimodan są nazwami handlowymi dopuszczonych do obrotu produktów leczniczych, których substancją czynną jest modafinil [6]. CRL-40476 i CEP-1538 to kody z pierwotnego programu badawczo-rozwojowego. W ewidencji laboratoryjnej należy podawać numer CAS, a nie którąkolwiek z tych nazw.

Każdy identyfikator w Tabeli 1 pochodzi z publicznego, autorytatywnego rejestru [1][4], dzięki czemu laboratorium odbierające może bez dwuznaczności porównać materiał ze swoim systemem inwentaryzacji.

Sufiks InChIKey UHFFFAOYSA oznacza zarejestrowaną strukturę bez warstwy stereochemicznej, co w przypadku cząsteczki mającej centrum stereogeniczne oznacza, że wpis w rejestrze opisuje substancję z tym centrum nieokreślonym — racemat. W sekcji 4 wyjaśniono, dlaczego ma to tu większe znaczenie niż niemal na każdej innej stronie tego katalogu.

2. Struktura molekularna

O zachowaniu tej cząsteczki w laboratorium decydują trzy regiony i, co nietypowe dla małej cząsteczki, każdy z nich dominuje w innej technice analitycznej.

grupa benzhydrylowa — dwa pierścienie fenylowe przy jednym atomie węgla — stanowi chromofor absorbujący w nadfiolecie, a co ważniejsze, podczas fragmentacji tworzy wyjątkowo trwały kation. W spektrometrze mas grupa ta odrywa się jako C₁₃H₁₁⁺ przy m/z 167,086 i dominuje w widmie jonów produktowych [1]. Ten jeden jon jest zarazem największym udogodnieniem i największym zagrożeniem w analizie modafinilu, z powodów przedstawionych w sekcji 6.2.

siarka sulfinylowa ma wiązanie S=O, wolną parę elektronową i dwa różne podstawniki węglowe. Cztery różne grupy przy jednym atomie czynią go centrum stereogenicznym — jedynym w tej cząsteczce. Sulfotlenki są dobrze poznaną klasą chiralnych leków, omówioną przez Wojaczyńską i Wojaczyńskiego [13], a modafinil jest jednym z najszerzej stosowanych jej przedstawicieli.

pierwszorzędowa grupa acetamidowa stanowi polarne zakończenie cząsteczki: dwa donory wiązań wodorowych przy azocie i akceptor przy grupie karbonylowej. Wraz z tlenem sulfotlenkowym odpowiada praktycznie za całą polarność cząsteczki i to dlatego modafinil jest na polarnych fazach stacjonarnych zatrzymywany znacznie silniej, niż sugerowałyby jego dwa pierścienie fenylowe.

Analogi strukturalne w tym katalogu

FLModafinil (bisfluoromodafinil, CRL-40,940) jest najbliższym analogiem w tej ofercie: ten sam szkielet benzhydrylosulfinyloacetamidu z atomami fluoru w obu pozycjach para. Zarówno on, jak i fladrafinil zostały scharakteryzowane na potrzeby kontroli antydopingowej przez Kruga i współpracowników w 2026 roku [15] i oba figurują obok modafinilu w klasie S6.A Listy substancji i metod zabronionych 2026 [2]. Metoda, która ma odróżnić te trzy substancje, wymaga wszystkich trzech w postaci materiałów o potwierdzonej tożsamości.

Bromantan nie ma z modafinilem nic wspólnego chemicznie, ale należy do tej samej klasy regulacyjnej, a para ta stanowi pouczający kontrast: bromantan jest achiralny i ma charakterystyczny wzór izotopowy bromu, modafinil jest chiralny i takiego wzoru nie ma. Z kolei wzorzec analityczny oksyracetamu to trzecia pozycja z tej samej, sąsiadującej z klasą S6.A półki, której zwykle wymaga panel przesiewowy na stymulanty.

3. Dane fizykochemiczne, zmierzone i obliczone

Modafinil różni się od większości substancji w tym katalogu w sposób, który warto zaznaczyć na początku: istnieją wartości doświadczalne. Rejestr zawiera zmierzoną temperaturę topnienia, zmierzoną rozpuszczalność i zmierzony współczynnik podziału, a ta strona przedstawia je jako pomiary, a nie przewidywania [1].

Dlaczego zmierzony i obliczony logP się różnią i którą wartość stosować

Doświadczalna wartość logP wynosi 0,6; obliczona wartość XLogP3-AA to 1,7 [1]. Różnica przekraczająca jedną jednostkę logarytmiczną jest duża i nie jest szumem — to systematyczna słabość fragmentowych algorytmów obliczania logP w odniesieniu do sulfotlenków. Grupa S=O jest silnie polarna i słabo odwzorowywana przez addytywne schematy fragmentowe, które zwykle zaniżają jej hydrofilowość. Kto szacuje retencję lub odzysk ekstrakcji na podstawie wartości obliczonej, przewidzi związek bardziej lipofilowy niż ten w fiolce.

Wynika stąd wprost praktyczna reguła: stosować 0,6. Przewiduje ona rzeczywiste zachowanie związku — umiarkowaną retencję na C18 przy średniej zawartości modyfikatora organicznego w fazie ruchomej, zadowalający odzysk z matryc wodnych do octanu etylu lub dichlorometanu w pH obojętnym oraz brak możliwości wykorzystania wymiany jonowej, ponieważ ani amid, ani sulfotlenek nie ulega jonizacji w żadnym użytecznym zakresie pH.

Powierzchnia polarna wynosząca 79,4 Ų oraz trzy akceptory wiązań wodorowych oznaczają również, że związek dobrze zachowuje się na fazach z wbudowaną grupą polarną i pentafluorofenylowych, co warto wiedzieć, gdy selektywność C18 względem współeluującej substancji przeszkadzającej okazuje się niewystarczająca — a sekcja 6.2 pokazuje, że nie jest to scenariusz hipotetyczny.

4. Stereochemia: modafinil, armodafinil i stereocentrum na atomie siarki

Modafinil ma jeden ośrodek stereogeniczny, ale nie jest to atom węgla. Rejestr podaje zero określonych i jeden nieokreślony ośrodek stereogeniczny [1]: siarka sulfinylowa.

Atom siarki w sulfotlenku jest w istotnym tu sensie tetraedryczny. Ma cztery różne podstawniki — tlen związany wiązaniem podwójnym, wolną parę elektronową, atom węgla benzhydrylowego i grupę metylenową ramienia acetamidowego — i w odróżnieniu od aminy trzeciorzędowej nie ulega inwersji w temperaturze pokojowej. Bariera inwersji piramidalnej na atomie siarki sulfotlenku jest na tyle wysoka, że obie konfiguracje są trwałymi związkami, które można wyizolować. Z tego powodu sulfotlenki stanowią samodzielną, liczną klasę chiralnych leków [13].

Konsekwencje dla tego materiału są konkretne:

• Oferowany produkt to racemat, nominalnie równomolowa mieszanina (R)- i (S)-modafinilu. Jest to taki sam skład jak w dopuszczonych do obrotu produktach leczniczych, które są racemiczne.
• (R)-enancjomer jest inną substancją o innej nazwie i własnych pozwoleniach na dopuszczenie do obrotu: armodafinil [20]. Nie jest oferowany na tej stronie i nie jest zamienny z tym materiałem.
• Wartość czystości enancjomerycznej ma tu sens i, w przeciwieństwie do achiralnych wzorców w tym katalogu, metoda chiralna stanowi uzasadnioną część pełnej charakterystyki.

5. Zachowanie w stanie stałym i polimorfizm

Modafinil jest jednym z lepiej przebadanych układów polimorficznych w literaturze farmaceutycznej, głównie dzięki pracom Coquerela i jego współpracowników z Rouen. Pauchet i jego zespół wyznaczyli strukturę krystaliczną metastabilny polimorf (±)-modafinilu z zastosowaniem modelu wyprowadzonego upakowania kryształu [8], a Mahieux, Sanselme i Coquerel wykazali później możliwość otrzymania kilku form polimorficznych racematu różnymi drogami solwatacji i desolwatacji [9]. Nowsze badania rozszerzyły ten układ o kokryształy [10].

Zmierzona temperatura topnienia, 164–166 °C, jest zgodnie podawana przez trzy niezależne wpisy w rejestrze [1], co jest nietypowe i czyni ją rzeczywiście przydatnym testem tożsamości. Również rozpuszczalność jest zmierzona, a nie przewidywana: praktycznie nierozpuszczalny w wodzie (0,622 g/L) i w cykloheksanie, dość trudno lub trudno rozpuszczalny w metanolu i acetonie [1].

Przygotowanie roztworów podstawowych

Metanol i aceton to rozpuszczalniki bezpośrednio potwierdzone danymi rejestru; acetonitryl i sulfotlenek dimetylu są rutynowo stosowane dla tego związku w praktyce bioanalitycznej. Należy pamiętać, że "dość trudno do trudno rozpuszczalny" w metanolu to realne ograniczenie — stężone roztwory podstawowe mogą wymagać ogrzania i należy sprawdzić całkowitość rozpuszczenia, zamiast ją zakładać. Wodne rozcieńczenia robocze są możliwe przy stężeniach analitycznych, ponieważ związek znosi wodę znacznie lepiej, niż sugerowałaby budowa z dwoma pierścieniami fenylowymi, ale 0,622 g/L to górna granica, a wytrącanie się w autosamplerze jest typową przyczyną awarii, której trzeba zapobiec na etapie projektowania metody.

6. Stosowanie jako wzorzec analityczny

6.1 Potwierdzenie tożsamości i czystości

Modafinil dobrze zachowuje się w warunkach HPLC w układzie faz odwróconych z detekcją UV: dwa pierścienie fenylowe stanowią wydajny chromofor, eksperymentalna wartość logP wynosząca 0,6 umieszcza go w wygodnym, średnim zakresie retencji na fazie C18, a brak grupy ulegającej jonizacji w użytecznym zakresie pH eliminuje pH fazy ruchomej jako źródło rozbieżności międzylaboratoryjnych. Przegląd Ramachandry dotyczący właściwości modafinilu oraz opublikowanych metod analitycznych i bioanalitycznych jest naturalnym punktem wyjścia do doboru metody [11].

6.2 Fragment m/z 167,086 jako pułapka — najważniejszy powód, by mieć ten wzorzec

W jonizacji przez elektrorozpylanie w trybie dodatnim protonowany modafinil o m/z 274,089 ulega fragmentacji niemal wyłącznie do jednego jonu produktowego o m/z 167,086, z mniej intensywnymi jonami przy 165,069 i 152,062 [1]. Ten pik podstawowy to kation benzhydrylowy, C₁₃H₁₁⁺ — dwa pierścienie fenylowe i łączący je atom węgla, odrywające się jako indywiduum stabilizowane rezonansowo.

Problem polega na tym, że grupa benzhydrylowa nie jest unikalna dla modafinilu. Difenhydramina, bardzo powszechny lek przeciwhistaminowy dostępny bez recepty, jest eterem benzhydrylowym i wytwarza ten sam kation o tej samej dokładnej masie. Nowak, Zawadzki i Szpot udokumentowali praktyczną konsekwencję w Forensic Toxicology: przypadki dodatnie na difenhydraminę mogą zostać błędnie przypisane modafinilowi [12].

Dane w trybie ujemnym dostarczają niezależnego punktu odniesienia: deprotonowany modafinil przy m/z 272,075 daje zupełnie inne widmo, z pikiem podstawowym 58,030 i intensywnym jonem przy 222,092 [1]. Rejestracja widm w obu polaryzacjach z użyciem autentycznego wzorca analitycznego jest najtańszym dostępnym zabezpieczeniem przed niejednoznacznością związaną z grupą benzhydrylową.

6.3 Materiały odniesienia do kontroli antydopingowej i toksykologii sądowej

Modafinil jest wymieniony z nazwy w klasie S6.A, Niesprecyzowane stymulanty, Listy substancji i metod zabronionych WADA 2026, jako substancja zabroniona w trakcie zawodów [2]. Jego rozpowszechnienie wśród środków pobudzających wykrywanych w sporcie było przedmiotem bezpośrednich badań [16], a debata etyczna wokół jego stosowania w sporcie toczy się od dwóch dekad [27]. Laboratoria działające zgodnie z normą ISO/IEC 17025 i Międzynarodowym standardem dla laboratoriów WADA potrzebują materiału o potwierdzonej tożsamości, aby ustalić czas retencji, zarejestrować widmo odniesienia, dobrać i skalibrować przejścia kwalifikujące, wzbogacić matrycę ślepą w celu wyznaczenia granicy wykrywalności oraz przygotować próbki kontroli jakości.

Taki sam wymóg obowiązuje w toksykologii sądowej, gdzie opisana wyżej niejednoznaczność związana z difenhydraminą sprawia, że wzorzec analityczny przestaje być udogodnieniem, a staje się zabezpieczeniem przed udokumentowaną ścieżką błędnej identyfikacji [12].

Laboratorium opracowujące lub ponownie walidujące metodę przesiewową na stymulanty zwykle potrzebuje jednocześnie kilku substancji z tej samej klasy. Dostępne tu wzorzec bromantanu a wzorzec flmodafinilu to dwa pozostałe materiały z klasy S6.A w tym katalogu; razem obejmują przypadek substancji achiralnej, substancji znakowanej halogenem i fluorowanego analogu, z którymi musi sobie poradzić jedna metoda.

6.4 Odróżnianie modafinilu od jego analogów

Twierdzenia o selektywności wymagają wskazania konkretnych substancji alternatywnych. Istotne są tu trzy:

Najwięcej pułapek kryje wiersz armodafinilu: ten sam wzór, ta sama masa, te same fragmenty, ta sama retencja na każdej fazie achiralnej. Rozróżnia je tylko rozdział chiralny i właśnie dlatego sekcja 4 traktuje racemat jako atut w teście przydatności układu, a nie jako ograniczenie. Z kolei wzorzec flmodafinilu obejmuje fluorowany analog, którego metabolizm i wydalanie scharakteryzowali na potrzeby kontroli antydopingowej Krug i współpracownicy [15].

7. Referencyjne dane spektralne

Nietypowo dla tego katalogu, rekord w rejestrze zawiera doświadczalnie uzyskane, objęte otwartą licencją widma tandemowej spektrometrii mas z pełnymi metadanymi instrumentu [1]. Są one wymienione tutaj z podaniem źródła, aby laboratorium mogło porównać je z niezależnym źródłem. Nie są to widma dostarczonej partii.

Oba widma z chromatografii cieczowej mają identyfikatory SPLASH, dzięki czemu laboratorium może sprawdzić, że porównuje wyniki z tym samym zdeponowanym widmem, a nie z przetworzoną kopią. Widmo ¹H lub ¹³C NMR nie zostało zdeponowane w tym rekordzie; laboratorium, które potrzebuje któregokolwiek z nich, musi je zarejestrować samodzielnie, a materiał z partii nadaje się do tego celu.

8. Specyfikacja partii i świadectwo analizy

Układ świadectwa oraz metodę podaną przy każdym parametrze można sprawdzić z wyprzedzeniem na stronie wzór świadectwa analizy.

9. Postępowanie, przechowywanie i stabilność

• Przechowywanie. Przechowywać szczelnie zamknięte, w chłodnym i suchym miejscu, chronić przed światłem.
• Utlenianie. To kwestia trwałości charakterystyczna dla modafinilu. Sulfotlenek zajmuje pośrednie miejsce między sulfidem a sulfonem, a dalsze utlenianie do sulfonu modafinilu jest chemicznie oczywistą drogą rozkładu. Należy unikać warunków utleniających i długotrwałej ekspozycji na powietrze w podwyższonej temperaturze, a nieoczekiwany pik eluujący później traktować jako prawdopodobny sulfon, a nie jako substancję nieznaną.
• Forma krystaliczna. Ponieważ związek jest polimorficzny [8][9], należy unikać rekrystalizacji lub suszenia materiału nieudokumentowaną metodą, jeśli forma w stanie stałym ma znaczenie dla zamierzonego zastosowania; dostarczona forma niekoniecznie zostaje zachowana po takiej obróbce.
• Stabilność roztworu. Przygotować roztwory podstawowe w metanolu, acetonitrylu lub acetonie, przechowywać w chłodzie i chronić przed światłem oraz weryfikować stabilność na nowo, zamiast zakładać jej utrzymanie przez długie okresy.
• Ochrona osobista. Rękawice, ochrona oczu i ograniczenie pylenia. Patrz sekcja 10: profil zagrożeń tej substancji jest znacznie poważniejszy niż w przypadku większości pozycji w tym katalogu i obejmuje klasyfikację w zakresie szkodliwego działania na rozrodczość.

10. Klasyfikacja zagrożeń

11. Historia odkrycia i rozwoju

Modafinil wywodzi się z francuskiej chemii farmaceutycznej lat 1970., z prac nad związkami benzhydrylosulfinylowymi w Laboratoire L. Lafon. Kody rozwojowe zachowane w synonimach rejestru — CRL-40476 dla modafinilu i, później, CEP-1538 z okresu Cephalonu — dokumentują tę linię rozwoju [1]. Bezpośrednim poprzednikiem w tej samej serii był adrafinil, który w organizmie jest metabolizowany do modafinilu i który figuruje obok niego w klasie S6.A obecnej Listy substancji i metod zabronionych [2].

Celem terapeutycznym była narkolepsja, zaburzenie, które, jak później wykazano, wynika z utraty układu sygnalizacji oreksynowej (hipokretynowej) [21]. Modafinil stał się lekiem pierwszego wyboru pobudzającym czuwanie w nadmiernej senności dziennej w narkolepsji i pozostaje nim w aktualnych wytycznych praktyki klinicznej [23], choć od tego czasu porównywano z nim bezpośrednio nowsze leki o innych punktach uchwytu — pitolisant, antagonistę receptora histaminowego H₃ , w randomizowanym badaniu porównującym go zarówno z placebo, jak i z modafinilem [22].

Fluorowane analogi z tej samej serii, oferowane tutaj jako flmodafinil, pojawiły się znacznie później i zostały dodane do Listy substancji i metod zabronionych na rok 2026 [2][15]. Jednoenancjomerowy następca, armodafinil, został opracowany i dopuszczony do obrotu oddzielnie [20][25]. To komercyjny powód, dla którego chemia chiralna opisana w sekcji 4 nie jest akademickim szczegółem: dwa różne dopuszczone do obrotu produkty różnią się wyłącznie konfiguracją przy jednym atomie siarki.

Przez literaturę przewijają się dwa inne wątki, które wyjaśniają, dlaczego ta substancja pojawia się w pracach analitycznych daleko poza medycyną snu. Pierwszy to stosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi i pozamedyczne w celu poprawy sprawności poznawczej, co zaowocowało obszerną literaturą badawczą i przeglądową [26] oraz debatą w medycynie sportowej, która rozpoczęła się na długo przed wymienieniem substancji na Liście substancji i metod zabronionych [27]. Drugi wątek jest farmakologiczny: nietypowe oddziaływanie modafinilu z transporterem dopaminy sprawiło, że zaliczono go do klasy związków badanych właśnie dlatego, że nie zachowują się jak klasyczne stymulanty [19]. Sekcja 12 podsumowuje te badania.

12. Farmakologia receptorowa i przedkliniczna

Modafinil wyróżnia się wśród środków promujących czuwanie tym, że jego mechanizm działania pozostawał przedmiotem sporu przez dziesięciolecia po wprowadzeniu do praktyki klinicznej, a sam ten spór jest pouczający z analitycznego punktu widzenia.

Najlepiej scharakteryzowana interakcja molekularna występuje z transporterem dopaminy. Badania in vitro wykazały, że modafinil wiąże się z transporterem i hamuje wychwyt zwrotny dopaminy, co prowadzi do zwiększenia stężenia dopaminy pozakomórkowej [1]. Trudność w interpretacji tego odkrycia polega na tym, że profil behawioralny modafinilu nie przypomina klasycznych blokerów transportera, takich jak kokaina czy amfetamina. Reith i współpracownicy dokonali przeglądu tej klasy atypowych ligandów transportera dopaminy — związków, które zajmują to samo miejsce, ale wywołują wyraźnie różne efekty behawioralne i wzmacniające — a modafinil jest kluczowym przykładem [19].

Poza transporterem rekord rejestru podsumowuje doniesienia o wpływie na przekaźnictwo glutaminianergiczne i GABA-ergiczne oraz na neurony wytwarzające oreksynę [1]. Związek z oreksyną jest atrakcyjny mechanistycznie, ponieważ samo wskazanie terapeutyczne, narkolepsja, jest zaburzeniem sygnalizacji oreksynowej [21], jednak aktywację neuronów oreksynowych przez modafinil zwykle interpretowano jako następstwo jego głównego działania, a nie jako działanie pierwotne.

Farmakokinetyka jest natomiast dobrze scharakteryzowana i niekontrowersyjna. Robertson i Hellriegel szczegółowo omówili kliniczny profil farmakokinetyczny [17], a Sousa i Dinis-Oliveira przedstawili farmakokinetykę i farmakodynamikę wraz z aspektami sądowo-toksykologicznymi istotnymi dla laboratoriów analitycznych [18]. Dla każdego, kto opracowuje metodę oznaczania, znaczenie mają dwa metabolity: kwas modafinilowy i sulfonu modafinilu, przy czym ten ostatni jest dalej utlenioną formą, wskazaną już w sekcji 9 jako chemicznie oczywisty produkt rozkładu.

13. Literatura dotycząca badań klinicznych

Dopuszczone wskazanie jest wąskie i lepiej je zacytować, niż parafrazować. Polska Charakterystyka Produktu Leczniczego dla Actimodan podaje, że produkt jest wskazany u dorosłych w leczeniu nadmiernej senności związanej z narkolepsją, z katapleksją lub bez katapleksji [6]. Na tym kończy się zakres dopuszczonego wskazania w Polsce.

Podstawę dowodową oraz samo zaburzenie kompleksowo omówili Kornum i współpracownicy [21]. Aktualne wytyczne dotyczące leczenia opracowane przez American Academy of Sleep Medicine umieszczają modafinil wśród zalecanych opcji terapeutycznych dla centralnych zaburzeń hipersomnolencji [23]. Dauvilliers i współpracownicy porównali pitolisant z placebo oraz modafinilem w podwójnie zaślepionym randomizowanym badaniu u pacjentów z narkolepsją [22], co stanowi najbardziej bezpośredni dowód porównawczy dostępny dla tej substancji.

Istnieje znacznie obszerniejsza literatura wtórna dotycząca zastosowań substancji poza dopuszczonego wskazania — w schizofrenii [24], w nadmiernej senności o innej etiologii [25] oraz jako pozamedyczny środek poprawiający sprawność poznawczą u zdrowych osób, co krytycznie omówili Schifano i współpracownicy [26]. Ta ostatnia grupa prac wyjaśnia, dlaczego substancja tak często pojawia się w próbkach z badań sądowych i kontroli antydopingowej, a zatem dlaczego zapotrzebowanie na jej wzorzec analityczny jest stałe.

14. Status regulacyjny

Czy kupowanie modafinilu w Polsce jest legalne?

Jako lek, modafinil jest dostępny w Polsce wyłącznie na receptę, w dopuszczonym wskazaniu, i wydawany przez apteki [6]. Jako odczynnik laboratoryjny, substancja nie znajduje się na polskiej liście środków odurzających, substancji psychotropowych ani nowych substancji psychoaktywnych [7] i jest tu dostarczana wyłącznie jako wzorzec analityczny na warunkach określonych w sekcji 15. Są to dwie różne ścieżki prawne i nie wolno ich mylić: nic na tej stronie nie daje dostępu do leku, a ten materiał nie jest jego zamiennikiem.

Czy modafinil jest zakazany w sporcie?

Tak. Jest wymieniony z nazwy w klasie S6.A Listy substancji i metod zabronionych WADA 2026 i zabroniony w trakcie zawodów [2]. Ponieważ należy do klasy S6.A, a nie S6.B, jest to nieokreślona substancja, co pociąga za sobą inne konsekwencje na gruncie Światowego Kodeksu Antydopingowego. Ten materiał jest dostarczany po to, aby laboratoria mogły ją wykrywać; nie może być używany przez sportowców ani im dostarczany.

15. Dozwolone zastosowanie i warunki dostawy

16. Często zadawane pytania

Do czego używa się modafinilu w laboratorium?

Jako wzorzec analityczny: do ustalania czasu retencji i rejestracji referencyjnych widm jonów produktowych, kalibracji stosunków jonów kwalifikujących, wzbogacania matrycy ślepej w celu wyznaczenia rzeczywistej granicy wykrywalności, przygotowywania próbek kontroli jakości oraz kwalifikacji rozdziału chiralnego zdolnego odróżnić modafinil od armodafinilu. Głównymi użytkownikami są laboratoria kontroli antydopingowej i toksykologii sądowej – te ostatnie dlatego, że istnieje udokumentowana ścieżka błędnej identyfikacji między modafinilem a difenhydraminą.

Czy ten produkt jest przeznaczony do spożycia przez ludzi?

Nie. Jest to odczynnik chemiczny i wzorzec analityczny dostarczany wyłącznie do użytku laboratoryjnego in vitro. Nie jest to produkt leczniczy, suplement ani żywność, nie zastępuje on dopuszczonego do obrotu leku zawierającego modafinil i nie może być przyjmowany doustnie ani podawany ludziom ani zwierzętom.

Czy modafinil jest substancją kontrolowaną?

W Stanach Zjednoczonych tak: modafinil jest substancją kontrolowaną z wykazu IV na mocy Controlled Substances Act, numer kodowy DEA 1680, a zakup bez odpowiedniej rejestracji jest nielegalny. W Polsce nie znajduje się na liście środków odurzających, substancji psychotropowych ani nowych substancji psychoaktywnych, ale jest substancją czynną dopuszczonego do obrotu leku na receptę i niezależnie od tego mają do niego zastosowanie przepisy prawa farmaceutycznego. Status znacznie różni się w zależności od kraju i należy go zweryfikować lokalnie przed złożeniem zamówienia.

Czy modafinil jest lekiem na receptę w Polsce?

Tak. Actimodan, tabletki 200 mg zawierające modafinil, jest dopuszczony do obrotu w Polsce na podstawie pozwoleń nr 26146 i 26147, których podmiotem odpowiedzialnym jest Aflofarm Farmacja Polska. Dopuszczone wskazanie to leczenie nadmiernej senności związanej z narkolepsją, z katapleksją lub bez katapleksji, u dorosłych. Materiał na tej stronie jest odczynnikiem laboratoryjnym i nie daje możliwości uzyskania tego leku.

Czy modafinil znajduje się na Liście substancji i metod zabronionych WADA?

Tak. Modafinil jest wymieniony z nazwy w klasie S6.A, Niespecyfikowane stymulanty, Listy substancji i metod zabronionych WADA 2026, zabroniony w trakcie zawodów. Adrafinil, flmodafinil i fladrafinil występują w tej samej klasie. Ten wzorzec analityczny jest dostarczany dla laboratoriów, które potrzebują autentycznego wzorca do wykrywania i potwierdzania substancji, i nie może być używany przez sportowców ani im dostarczany.

Czy materiał jest racemiczny i jaka jest różnica w porównaniu z armodafinilem?

Racemiczny. W celu porównania z achiralnym odpowiednikiem, na którym nie można przeprowadzić walidacji żadnej metody chiralnej, patrz wzorzec bromantanu. Modafinil ma jedno centrum stereogeniczne, na atomie siarki sulfinylowej, a ten produkt jest dostarczany jako racemat, o takim samym składzie jak dopuszczone do obrotu leki. Armodafinil to (R)-enancjomer, odrębna substancja z własną nazwą i własnymi pozwoleniami na dopuszczenie do obrotu. Oba mają identyczny wzór sumaryczny, identyczną masę i identyczną fragmentację i nie rozdziela ich żadna achiralna metoda chromatograficzna. Rozróżnia je tylko rozdział chiralny, dlatego racemiczny wzorzec analityczny jest właściwą próbką do kwalifikacji takiej metody.

Jaka jest temperatura topnienia modafinilu?

Od 164 do 166 stopni Celsjusza, co zgodnie podają trzy niezależne wpisy w rekordzie rejestru. Ponieważ substancja jest polimorficzna, partia skrystalizowana inną metodą może topić się w innej temperaturze; wartość zmierzona dla dostarczonej partii jest podana na jej świadectwie analizy.

Czy modafinil jest rozpuszczalny w wodzie?

Prawie nie. Zmierzona rozpuszczalność w wodzie wynosi 0,622 grama na litr, a związek opisuje się jako praktycznie nierozpuszczalny w wodzie i w cykloheksanie oraz dość trudno do trudno rozpuszczalny w metanolu i acetonie. Roztwory podstawowe należy przygotowywać w metanolu, acetonitrylu lub acetonie i sprawdzać, czy rozpuszczenie jest całkowite, zamiast to zakładać.

Dlaczego obliczona wartość logP różni się od zmierzonej?

Zmierzona wartość logP wynosi 0,6, a obliczona wartość XLogP3 to 1,7. Różnica jest systematyczna, a nie przypadkowa: fragmentowe algorytmy predykcyjne słabo radzą sobie z sulfotlenkami, ponieważ silnie polarne wiązanie siarka–tlen jest niedostatecznie reprezentowane w schematach addytywnych. We wszystkim, co zależy od zachowania podziałowego, w tym w szacowaniu retencji i odzysku ekstrakcji, należy stosować zmierzoną wartość 0,6.

Dlaczego w spektrometrii mas modafinil może być mylony z difenhydraminą?

Ponieważ obie cząsteczki zawierają grupę benzhydrylową i obie dają ten sam jon fragmentacyjny, kation benzhydrylowy o stosunku masy do ładunku 167,086. Ten jon tworzy pik podstawowy protonowanego modafinilu. Nie jest on jedynie izobaryczny z fragmentem difenhydraminy – to ten sam jon o tym samym składzie pierwiastkowym, więc żadna rozdzielczość masowa ich nie rozdzieli. Opublikowany raport z toksykologii sądowej dokumentuje przypadki, w których wyniki dodatnie na difenhydraminę błędnie przypisano modafinilowi. Wiarygodna identyfikacja wymaga prawidłowej masy prekursora, czasu retencji potwierdzonego względem autentycznego wzorca oraz co najmniej jednego przejścia kwalifikującego.

Jaka jest gwarantowana czystość i czy jest to certyfikowany materiał odniesienia?

Nie mniej niż 99,5% metodą HPLC z wykorzystaniem normalizacji powierzchni, przy czym wartość partii jest podana na świadectwie analizy wraz z substancjami pokrewnymi, pozostałościami rozpuszczalników i zawartością wody; wzór świadectwa przedstawia każdy podawany parametr i metodę zastosowaną do jego oznaczenia. Jest to wzorzec analityczny, a nie certyfikowany materiał odniesienia: nie ma metrologicznie spójnej wartości certyfikowanej z przypisanym budżetem niepewności i nie jest wytwarzany zgodnie z ISO 17034. Nie jest to również farmakopealny wzorzec odniesienia, który należy uzyskać z właściwej farmakopei.

Jakie są zagrożenia?

Zbiorczy wpis w wykazie klasyfikacji i oznakowania ECHA to hasło ostrzegawcze GHS Uwaga oraz zwroty H302 działa szkodliwie po połknięciu, H332 działa szkodliwie w następstwie wdychania, H361d podejrzewa się, że działa szkodliwie na dziecko w łonie matki, oraz H373 może powodować uszkodzenie narządów poprzez długotrwałe lub powtarzane narażenie. Klasyfikacja dotycząca szkodliwego działania na rozrodczość w największym stopniu decyduje o tym, kto może pracować z materiałem i w jakich warunkach kontroli; osoby w ciąży lub mogące w nią zajść powinny przed rozpoczęciem pracy zapoznać się z kartą charakterystyki. Dokumentem rozstrzygającym jest karta charakterystyki dostarczana z partią.

Jak należy przechowywać materiał i co powoduje jego degradację?

Przechowywać w szczelnie zamkniętym pojemniku, w chłodnym i suchym miejscu, chronić przed światłem. Swoistym zagrożeniem chemicznym jest dalsze utlenianie: sulfotlenek zajmuje pośrednie miejsce między sulfidem a sulfonem, więc sulfon modafinilu jest chemicznie oczywistym produktem rozkładu. Nieoczekiwany pik eluujący później należy traktować jako prawdopodobny sulfon, a nie jako substancję nieznaną. Jeśli forma w stanie stałym ma znaczenie, należy unikać rekrystalizacji lub suszenia nieudokumentowaną metodą, ponieważ związek jest polimorficzny.

Jakie rozmiary opakowań są dostępne?

Dziewięć: 1 g, 3 g, 5 g, 10 g, 20 g, 40 g, 80 g, 100 g i 250 g, każde w postaci proszku krystalicznego; zamówienia w skali kilogramowej obejmują świadectwo analizy partii. Numery katalogowe tworzy się według schematu opartego na numerze CAS, NSA-68693-11-8, z dopisaną wielkością opakowania, np. NSA-68693-11-8-10G.

17. Źródła i weryfikacja treści tej strony

Ograniczenia wskazane wprost

1. Obliczone deskryptory są przewidywaniami, a jeden z nich jest wyraźnie błędny dla tej cząsteczki. Wartość XLogP3 wynosząca 1,7 zawyża lipofilowość w porównaniu ze zmierzoną wartością 0,6. Ta strona podaje obie wartości i wskazuje, której użyć; jest to praktyczny przykład tego, dlaczego wartości obliczone są oznaczane w całym katalogu.
2. Nie określono postaci krystalicznej. Substancja jest polimorficzna i na tej stronie nie podano, która forma jest dostarczana. W przypadkach, gdy forma ma znaczenie, należy ją określić dla partii.
3. Klasyfikacja zagrożeń nie jest zharmonizowana. Opiera się na pięciu zgłoszeniach do ECHA, a klasyfikację dotyczącą szkodliwego działania na rozrodczość zgłasza mniejszość zgłaszających. Sekcja 10 wyjaśnia, co z tego wynika, a co nie.
4. Zakres regulacyjny jest częściowy. Status w Polsce, w Stanach Zjednoczonych i na Liście WADA zweryfikowano na podstawie dokumentów źródłowych. Inne jurysdykcje nie zostały ocenione, a w przypadku substancji kontrolowanej ta luka jest poważniejsza niż w przypadku substancji nieuregulowanej.
5. Przytoczona literatura kliniczna jest celowo ograniczona. Literatura kliniczna dotycząca modafinilu jest bardzo obszerna, a większość z niej dotyczy zastosowań poza dopuszczonym wskazaniem. Ta strona cytuje dopuszczone wskazanie z Charakterystyki Produktu Leczniczego, przegląd dotyczący choroby, aktualne wytyczne leczenia oraz jedno badanie porównawcze i nie próbuje podsumowywać danych dotyczących stosowania poza wskazaniami.

Jeszcze nie na tej stronie

Ta strona nie zawiera obecnie autora o wskazanych kwalifikacjach zawodowych, recenzenta technicznego ani danych laboratoryjnych wygenerowanych wewnętrznie dla konkretnej partii — brak chromatogramu, widma czy zmierzonych danych retencji lub topnienia z naszego własnego laboratorium. Są to rzeczywiste luki w dowodach, których czytelnik mógłby słusznie oczekiwać i są one tutaj nazwane, ponieważ strona ustalająca zasady weryfikacji powinna najpierw stosować je do samej siebie.

18. Bibliografia

Cytowania są zgodne ze stylem chicagowskim w wariancie autor–data. Wszystkie linki zewnętrzne mają atrybut rel="nofollow". Dostęp do pełnych tekstów jest regulowany przez polityki poszczególnych wydawców.

Źródła rejestrowe, regulacyjne i dane referencyjne

1. National Center for Biotechnology Information. 2026. "PubChem Compound Summary for CID 4236, Modafinil." PubChem. Accessed August 22, 2026. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4236.
2. World Anti-Doping Agency. 2025. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026. Obowiązuje od 1 stycznia 2026 r. Modafinil wymieniony w klasie S6.A, Niesprecyzowane stymulanty, strona 15. https://www.wada-ama.org/en/prohibited-list.
3. European Chemicals Agency. 2026. "Classification and Labelling Inventory: Aggregated Notifications for Modafinil, EC 640-968-7." Accessed August 22, 2026. https://echa.europa.eu/information-on-chemicals/cl-inventory-database.
4. U.S. Food and Drug Administration. 2026. "Global Substance Registration System: UNII R3UK8X3U3D, Modafinil." Accessed August 22, 2026. https://gsrs.ncats.nih.gov/ginas/app/beta/substances/R3UK8X3U3D.
5. U.S. Drug Enforcement Administration. "Controlled Substances Schedules: Modafinil, Schedule IV, DEA drug code 1680." Annotation reproduced in the PubChem record for CID 4236. https://www.deadiversion.usdoj.gov/schedules/.
6. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. 2026. "Charakterystyka Produktu Leczniczego: Actimodan, 200 mg, tabletki (Modafinilum). Pozwolenia nr 26146, 26147; Aflofarm Farmacja Polska Sp. z o.o." Rejestr Produktów Leczniczych. Accessed August 22, 2026. https://rejestry.ezdrowie.gov.pl/rpl/search/public.
7. Minister Zdrowia. 2024. Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 17 czerwca 2024 r. w sprawie ogłoszenia jednolitego tekstu rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie wykazu substancji psychotropowych, środków odurzających oraz nowych substancji psychoaktywnych. Dziennik Ustaw 2024, poz. 1139. https://eli.gov.pl/eli/DU/2024/1139.

Chemia stanu stałego, fizykochemia i metodologia analityczna

8. Pauchet, M., C. Gervais, L. Courvoisier, and G. Coquerel. 2004. "Successful Application of the Derived Crystal Packing (DCP) Model in Resolving the Crystal Structure of a Metastable Polymorph of (±) Modafinil." Crystal Growth & Design 4 (6): 1143–1151. https://doi.org/10.1021/cg030069t.
9. Mahieux, J., M. Sanselme, and G. Coquerel. 2016. "Access to Several Polymorphic Forms of (±)-Modafinil by Using Various Solvation–Desolvation Processes." Crystal Growth & Design 16 (1): 396–405. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.5b01384.
10. Hussain, Z., M. N. Umar, A. Khan, Haseena, S. A. Shah, and M. Ghias. 2026. "Fabrication of a Modafinil Co-crystal for Enhanced Dissolution, Anti-depressant Potential and Density Functional Theory Studies." RSC Advances 16 (38): 42955–42965. https://doi.org/10.1039/d6ra05176f.
11. Ramachandra, B. 2016. "A Critical Review of Properties of Modafinil and Analytical, Bioanalytical Methods for Its Determination." Critical Reviews in Analytical Chemistry 46 (6): 482–489. https://doi.org/10.1080/10408347.2016.1153948.
12. Nowak, K., M. Zawadzki, and P. Szpot. 2025. "Beware of Misattributing 'Modafinil' in Diphenhydramine-Positive Cases." Forensic Toxicology 43 (2): 349–355. https://doi.org/10.1007/s11419-025-00716-5.
13. Wojaczyńska, E., and J. Wojaczyński. 2023. "Sulfoxides in Medicine." Current Opinion in Chemical Biology 76: 102340. https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2023.102340.
14. Thomas, A., and M. Thevis. 2022. "Stereoisomers in Sports Drug Testing: Analytical Strategies and Applications." Journal of Chromatography A 1674: 463154. https://doi.org/10.1016/j.chroma.2022.463154.
15. Krug, O., S. Guddat, C. Görgens, K. Walpurgis, F. Toma, A. Thomas, and M. Thevis. 2026. "Investigations into the Metabolism and Elimination of Flmodafinil and Fladrafinil for Sports Drug Testing Purposes." Drug Testing and Analysis 18 (8): 1076–1087. https://doi.org/10.1002/dta.70100.
16. Deventer, K., K. Roels, F. T. Delbeke, and P. Van Eenoo. 2011. "Prevalence of Legal and Illegal Stimulating Agents in Sports." Analytical and Bioanalytical Chemistry 401 (2): 421–432. https://doi.org/10.1007/s00216-011-4863-0.

Farmakologia i farmakokinetyka

17. Robertson, P., and E. T. Hellriegel. 2003. "Clinical Pharmacokinetic Profile of Modafinil." Clinical Pharmacokinetics 42 (2): 123–137. https://doi.org/10.2165/00003088-200342020-00002.
18. Sousa, A., and R. J. Dinis-Oliveira. 2020. "Pharmacokinetic and Pharmacodynamic of the Cognitive Enhancer Modafinil: Relevant Clinical and Forensic Aspects." Substance Abuse 41 (2): 155–173. https://doi.org/10.1080/08897077.2019.1700584.
19. Reith, M. E. A., B. E. Blough, W. C. Hong, K. T. Jones, K. C. Schmitt, M. H. Baumann, J. S. Partilla, R. B. Rothman, and A. H. Katz. 2015. "Behavioral, Biological, and Chemical Perspectives on Atypical Agents Targeting the Dopamine Transporter." Drug and Alcohol Dependence 147: 1–19. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2014.12.005.
20. Garnock-Jones, K. P., S. Dhillon, and L. J. Scott. 2009. "Armodafinil." CNS Drugs 23 (9): 793–803. https://doi.org/10.2165/11203290-000000000-00000.

Literatura dotycząca badań klinicznych

21. Kornum, B. R., S. Knudsen, H. M. Ollila, F. Pizza, P. J. Jennum, Y. Dauvilliers, and S. Overeem. 2017. "Narcolepsy." Nature Reviews Disease Primers 3: 16100. https://doi.org/10.1038/nrdp.2016.100.
22. Dauvilliers, Y., C. Bassetti, G. J. Lammers, I. Arnulf, G. Mayer, A. Rodenbeck, P. Lehert, C. Ding, J. M. Lecomte, and J. C. Schwartz. 2013. "Pitolisant versus Placebo or Modafinil in Patients with Narcolepsy: A Double-Blind, Randomised Trial." The Lancet Neurology 12 (11): 1068–1075. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(13)70225-4.
23. Maski, K., L. M. Trotti, S. Kotagal, R. Robert Auger, J. A. Rowley, S. R. Hashmi, and K. A. Watson. 2021. "Treatment of Central Disorders of Hypersomnolence: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline." Journal of Clinical Sleep Medicine 17 (9): 1881–1893. https://doi.org/10.5664/jcsm.9328.
24. Morein-Zamir, S., D. C. Turner, and B. J. Sahakian. 2007. "A Review of the Effects of Modafinil on Cognition in Schizophrenia." Schizophrenia Bulletin 33 (6): 1298–1306. https://doi.org/10.1093/schbul/sbm090.
25. Bogan, R. K. 2010. "Armodafinil in the Treatment of Excessive Sleepiness." Expert Opinion on Pharmacotherapy 11 (6): 993–1002. https://doi.org/10.1517/14656561003705738.
26. Schifano, F., V. Catalani, S. Sharif, F. Napoletano, J. M. Corkery, D. Arillotta, S. Fergus, A. Vento, and A. Guirguis. 2022. "Benefits and Harms of 'Smart Drugs' (Nootropics) in Healthy Individuals." Drugs 82 (6): 633–647. https://doi.org/10.1007/s40265-022-01701-7.
27. Kaufman, K. R. 2005. "Modafinil in Sports: Ethical Considerations." British Journal of Sports Medicine 39 (4): 241–244. https://doi.org/10.1136/bjsm.2004.016303.