Lidocaine's Amide Bond vs Procaine's Ester Explained

Lidokaina ma masę cząsteczkową 234,34. Prokaina ma masę cząsteczkową 236,31. Obie mają na jednym końcu pierścień aromatyczny, na drugim trzeciorzędową grupę dietyloaminową, a między nimi dwuatomowy mostek. Na papierze są niemal bliźniacze. Rozróżnia się je w próbce na podstawie czasu retencji i widma, a odniesieniem jest wzorzec analityczny chlorowodorku prokainy analizowany równolegle ze wzorcem lidokainy.

Punktem rozbieżności jest mostek. Prokaina to 4-aminobenzoesan 2-(dietyloamino)etylu — ester. Lidokaina to 2-(dietyloamino)-N-(2,6-dimetylofenylo)acetamid — amid. To jedno zastąpienie tlenu azotem przeniosło metabolizm leku z krwiobiegu do wątroby i stworzyło zupełnie nową klasę środków znieczulających miejscowo.

Dlaczego wiązanie amidowe lidokainy przetrwa to, czego ester nie przetrwa

Różnica ma charakter elektronowy. W amidzie wolna para elektronowa azotu ulega delokalizacji na grupę karbonylową, nadając wiązaniu C–N częściowy charakter wiązania podwójnego. Przegląd z 2018 roku w Molecules opisuje dokładnie to: rezonans wymusza płaską geometrię i utrudnia swobodną rotację wokół wiązania CO–N. Tlen estrowy znacznie słabiej oddaje swoją wolną parę elektronową, dlatego karbonylowy atom węgla estru pozostaje bardziej elektrofilowy i bardziej podatny na atak wody.

Konsekwencją jest różnica trwałości sięgająca rzędów wielkości. Ten sam przegląd podaje okres półtrwania wiązania amidowego przy pH 7 wynoszący 267 lat, przy czym w zakresie pH 5–9 dominuje hydroliza przez bezpośredni atak wody, i zauważa, że enzymy przyspieszają tę reakcję co najmniej 10⁹−10¹⁰-krotnie. Pomiary wzorcowe, na których opierają się takie liczby, wykonali Radzicka i Wolfenden; opisano je w Journal of the American Chemical Society w 1996 roku.

Cząsteczka znieczulająca wstrzyknięta do tkanki staje więc przed dwoma bardzo różnymi losami, zależnymi od jednego atomu.

Dwa łączniki, dwa narządy

Cherobin i Tavares, pisząc w Anais Brasileiros de Dermatologia w 2020 roku, przedstawili klasyfikację wprost: łańcuch pośredni może być estrowy lub amidowy i to właśnie on decyduje o klasie.

Estrowe środki znieczulające są rozkładane przez pseudocholinoesterazę osocza, a rozpuszczalne w wodzie metabolity są wydalane z moczem. Hydroliza rozpoczyna się w chwili, gdy lek zetknie się z osoczem. Amidowe środki znieczulające są natomiast metabolizowane w wątrobie. W przypadku samej lidokainy Karnina i współpracownicy opisują wątrobową dealkilację do monoetyloglicyneksylidyny (MEGX), aktywnego metabolitu, którego siłę działania podają jako około 80 % siły działania związku macierzystego i który następnie CYP3A4 przekształca do N-etyloglicyny i glicynyksylidyny.

	Prokaina (ester)	Lidokaina (amid)
PubChem CID	4914	3676
Wzór	C₁₃H₂₀N₂O₂	C₁₄H₂₂N₂O
Masa cząsteczkowa	236,31	234,34
XLogP3	1,9	2,3
Łącznik	–COO–	–CONH–
Główna droga metabolizmu	pseudocholinesteraza osocza	dealkilacja wątrobowa, CYP3A4

Jeden szczegół strukturalny zasługuje na osobną uwagę. Pierścień aromatyczny lidokainy to 2,6-dimetylofenyl — dwie grupy metylowe po obu stronach miejsca przyłączenia azotu. Te podstawniki orto leżą bezpośrednio nad wiązaniem amidowym i osłaniają karbonyl sterycznie, uzupełniając ochronę elektronową, którą zapewnia już rezonans. Fragment ksylidydowy nie jest ozdobnikiem; to jeden z powodów, dla których cząsteczka jest na tyle odporna na hydrolizę, że można ją autoklawować, przechowywać w roztworze i stosować jako trwałą postać leku.

1943: od alkaloidu roślinnego do LL30

Lidokaina nie powstała w ramach programu poszukiwań środków znieczulających. Nils Löfgren otrzymał ją poprzez systematyczną modyfikację graminy, alkaloidu pochodzenia roślinnego, i zsyntetyzował związek, który stał się xylocainą w 1943 roku. Jego współpracownik Bengt Lundqvist przetestował go na sobie, wykonując znieczulenie przewodowe i rdzeniowe, a związek otrzymał robocze oznaczenie LL30 od inicjałów obu chemików. Torsten Gordh przeprowadził badania kliniczne. 22 listopada 1943 roku szwedzka firma Astra nabyła światowe prawa do produkcji i dystrybucji tego związku.

To, co nastąpiło później, jest najwyraźniejszym dowodem na to, że odkryciem było wiązanie amidowe, a nie konkretna cząsteczka. Mesokaina, prilokaina, mepiwakaina, bupiwakaina, etidokaina i artykaina pojawiły się później jako środki z wiązaniem amidowym. Cała klasa strukturalna wywodzi się z tego jednego wiązania.

Karnina i współpracownicy zauważają również praktyczną różnicę, która wyniknęła ze zmiany: w przeciwieństwie do prokainy, lidokaina w stężeniach terapeutycznych nie powoduje obniżenia ciśnienia krwi ani zmniejszonej kurczliwości mięśnia sercowego związanych ze starszym związkiem.

Historia alergii i dlaczego nie jest ona rozstrzygnięta

Standardowe wyjaśnienie podziału na klasy brzmi następująco. Hydroliza estrowego środka znieczulającego uwalnia kwas para-aminobenzoesowy (PABA); PABA i jego pochodne są alergenne; amidy nie wytwarzają PABA, dlatego są bezpieczniejsze. Cherobin i Tavares powtarzają to wyjaśnienie, wskazując PABA jako metabolit estrów odpowiedzialny za ryzyko reakcji alergicznych, a jednocześnie zauważając, że prawdziwą, zależną od IgE alergię na środki znieczulające miejscowo dowolnej klasy szacuje się na mniej niż 1 %.

To wyjaśnienie zostało bezpośrednio podważone. Weinschenk i współpracownicy opublikowali podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie w BioMed Research International w 2017 r., obejmujące 177 pacjentów i 340 wstrzyknięć śródskórnych prokainy, lidokainy, mepiwakainy i soli fizjologicznej jako placebo. Nie zaobserwowali alergii typu 1 w żadnej grupie. Prokaina i mepiwakaina wywołały większe bąble niż lidokaina lub sól fizjologiczna, ale reakcje przebiegały według schematu crescendo–decrescendo i ustępowały w ciągu 15 minut, co autorzy interpretowali jako rozszerzenie naczyń, a nie alergię.

Ich uwaga historiograficzna jest jeszcze ostrzejsza. Autorzy wywodzą czterdziestoletnie przekonanie, że estry są bardziej alergizujące niż amidy, w dużej mierze z jednego badania z 1970 roku, powielanego następnie w podręcznikach, i podają, że nie znaleźli danych klinicznych potwierdzających mechanizm alergii krzyżowej na PABA.

Warto to ująć precyzyjnie. Sama chemia podziału na estry i amidy — odmienna trwałość hydrolityczna, odmienny narząd metabolizujący, odmienne metabolity — jest solidna i bezpośrednio mierzalna. Nałożony na nią alergologiczny wywód jest sporny i czytelnik powinien przypisywać obu twierdzeniom bardzo różną wagę dowodową.

Co oznacza wiązanie w laboratorium

W pracy analitycznej rozróżnienie między estrem a amidem daje o sobie znać na długo przed jakąkolwiek biologią. Estrowe środki znieczulające ulegają hydrolizie w roztworze wodnym i w obecności esteraz, więc sposób postępowania z próbką, temperatura przechowywania i wybór matrycy wpływają na to, co rejestruje przyrząd. Amidowe środki znieczulające są pod tym względem znacznie bardziej wyrozumiałe i dają czystsze dane o stabilności długoterminowej.

Analizę samej lidokainy komplikują z kolei jej metabolity: oznaczanie ilościowe związku macierzystego bez rozdzielenia MEGX i glicynoksylidyny zawyży jego zawartość. Przy opracowywaniu metod takich rozdziałów punktem odniesienia jest zwykle wzorzec analityczny o certyfikowanej tożsamości i czystości, ponieważ dopasowanie czasu retencji do niescharakteryzowanego materiału niczego nie dowodzi w kwestii tego, co faktycznie znajduje się w fiolce.

Często zadawane pytania

Jaka jest różnica między estrowymi a amidowymi środkami znieczulającymi miejscowo?

Różnica polega na pośrednim łańcuchu łączącym pierścień aromatyczny z aminą. Estry, takie jak prokaina, posiadają mostek –COO– i są rozkładane przez pseudocholinoesterazę osocza, dając wodorozpuszczalne metabolity wydalane z moczem. Amidy, takie jak lidokaina, posiadają mostek –CONH– i są metabolizowane w wątrobie. Wiązanie amidowe jest znacznie bardziej odporne na spontaniczną hydrolizę.

Dlaczego wiązanie amidowe jest bardziej stabilne niż wiązanie estrowe?

Azot oddaje swoją wolną parę elektronową do karbonylu znacznie skuteczniej niż tlen estrowy, nadając wiązaniu C–N amidu częściowy charakter wiązania podwójnego, płaską geometrię i podwyższoną barierę rotacji. Ta delokalizacja obniża elektrofilowość węgla karbonylowego i podnosi barierę ataku nukleofilowego wody. Jeden z przeglądów podaje okres półtrwania wiązania amidowego przy pH 7 wynoszący 267 lat.

Kto odkrył lidokainę i kiedy?

Nils Löfgren zsyntetyzował ten związek w 1943 roku w Szwecji, dochodząc do niego poprzez kolejne modyfikacje alkaloidu roślinnego graminy. Bengt Lundqvist przetestował go na sobie, a Torsten Gordh przeprowadził badania kliniczne. Związek został oznaczony jako LL30 od nazwisk obu chemików, a Astra nabyła prawa do światowej produkcji i dystrybucji 22 listopada 1943 roku.

Czy estrowe środki znieczulające miejscowo są naprawdę bardziej alergizujące niż amidowe?

Twierdzenie to jest standardem podręcznikowym, a ryzyko przypisuje się kwasowi para-aminobenzoesowemu uwalnianemu podczas hydrolizy estrów. Zostało ono zakwestionowane. W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z 2017 r. z udziałem 177 pacjentów i 340 wstrzyknięć śródskórnych nie stwierdzono alergii typu 1 na prokainę, lidokainę ani mepiwakainę, a przekonanie to wywiedziono w dużej mierze z jednego badania z 1970 r. Prawdziwą, zależną od IgE alergię na środki znieczulające miejscowo szacuje się ogółem na poniżej 1 %.

Bibliografia

Tylko do celów badawczych. Nonsensia dostarcza wzorce analityczne do zastosowań laboratoryjnych i badawczych. Niniejszy artykuł jest publikowany w celach naukowych i edukacyjnych. Nie stanowi on porady medycznej, nie opisuje żadnego zastosowania u ludzi, a nic w nim zawartego nie powinno być odczytywane jako zalecenie podania jakiejkolwiek substancji osobie lub zwierzęciu.

Kategorie: Chemia i odkrycia

Ten artykuł jest częścią naszego przewodnika: Skąd pochodzą związki badawcze: odkrycie, synteza i struktura.

Omawiana w tym artykule substancja jest dostępna jako wzorzec analityczny: Lidokaina ≥99,48% – wzorzec analityczny, 1000 mg | CAS 137-58-6.

Wiązanie amidowe lidokainy: pojedyncza zmiana, która zastąpiła prokainę