Chemia adamantanu: diamentowa klatka w projektowaniu leków

Adamantan ledwie zachowuje się jak węglowodór. NIST Chemistry WebBook podaje entalpię sublimacji wynoszącą 59 ± 4 kJ mol^-1, uśrednioną z osiemnastu odrębnych oznaczeń, oraz dwie niezależnie podane temperatury topnienia — 552 K i 542,15 K — dla cząsteczki zawierającej tylko dziesięć atomów węgla. W praktyce traktuje się go jako sublimujące ciało stałe, a nie jako ciecz, którą można destylować.

Wzór to C₁₀H₁₆, numer CAS 281-23-2, masa cząsteczkowa 136,234, a nazwa systematyczna tricyklo[3.3.1.1^3,7]dekan. Ta nazwa opisuje całą cząsteczkę. Trzy skondensowane pierścienie sześcioczłonowe dzielą cztery przyczółkowe atomy węgla; każdy pierścień jest zablokowany w konformacji krzesłowej; szkielet węglowy to pojedyncza powtarzalna jednostka wycięta wprost z sieci diamentu. Nic w niej nie może się obracać, fałdować ani inwertować.

Chemia adamantanu zaczyna się od klatki, która nie może się wyginać

Ze sztywności wynika cała reszta chemii adamantanu. Swoboda konformacyjna kosztuje entropię, gdy ligand wiąże się z białkiem, a klatka, która jej nie ma, płaci ten koszt z góry. Sztywność usuwa też miękkie, podatne na utlenianie pozycje, które elastyczne łańcuchy alkilowe oferują enzymom metabolizującym.

Stan stały jest równie niezwykły. NIST odnotowuje przejście fazowe kryształu w temperaturze 208,62 K między fazami II i I, z entalpią wynoszącą 3,376 kJ mol^-1 — sieć krystaliczna przebudowuje się znacznie poniżej temperatury pokojowej, a związek w ogóle się nie topi. Powyżej tej temperatury materiał jest woskowatym ciałem stałym o kamforowym zapachu, z którym miała do czynienia większość chemików.

Jak na czysty węglowodór klatka jest też zwarta i silnie lipofilowa, co okaże się ważne później: PubChem podaje dla adamantanu obliczoną wartość XLogP3 równą 3,8 przy masie cząsteczkowej 136. Niewiele fragmentów tej wielkości wnosi do cząsteczki tyle lipofilowości.

Od śladowego składnika ropy naftowej do odczynnika laboratoryjnego

Adamantanu nie otrzymano najpierw syntetycznie. Najpierw go znaleziono. Wyizolowano go z ropy naftowej w 1933 roku; przegląd z 2021 roku w Organic & Biomolecular Chemistry szacuje jego naturalną zawartość na około 0,0004%. Przy takim stężeniu był okazem muzealnym.

Pierwsza synteza została przeprowadzona osiem lat później. Vlado Prelog i Rativoj Seiwerth opublikowali "Über die Synthese des Adamantans" w Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft w 1941 roku budując klatkę poprzez alkilację enolanu i redukcje Wolffa-Kishnera. Ta sama recenzja odnotowuje wydajność ostatnich etapów na poziomie 1,5%. Struktura została potwierdzona, a związek pozostał praktycznie niedostępny.

Przełom nastąpił w 1957 roku i nastąpił przypadkiem. Paul von Ragué Schleyer próbował przekształcić endo-tetrahydrodicyklopentadien w jego exo izomer w obecności kwasu Lewisa. Zamiast tego otrzymał adamantan. Jego doniesienie, A Simple Preparation of Adamantane, zajmuje jedną stronę w Journal of the American Chemical Society — tom 79, strona 3292. Ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną uwodornionego dicyklopentadienu z halogenkiem glinu uruchamia kaskadę przegrupowań karbokationów, która sprowadza napięty szkielet tricykliczny w dół do najbardziej stabilnego termodynamicznie układu C₁₀H₁₆ , jaki istnieje. Cytowany wyżej przegląd podaje zoptymalizowany zakres wydajności 20–40 %.

Dwa etapy od taniego surowca petrochemicznego, z wydajnością dwudziestokrotnie większą niż na drodze klasycznej. Cena gwałtownie spadła i dopiero od tej chwili możliwa stała się późniejsza chemia medyczna.

Gdzie klatka rzeczywiście reaguje

Adamantan ma dokładnie dwa rodzaje wiązań C–H. Cztery trzeciorzędowe atomy wodoru przy przyczółkach znajdują się przy C1, C3, C5 i C7; sześć drugorzędowych metylenowych atomów wodoru zajmuje pozostałe pozycje. Oba rodzaje wiązań są mocne — przywołany przegląd w Organic & Biomolecular Chemistry podaje energie dysocjacji wiązań w zakresie 96–99 kcal mol^-1 dla obu typów wiązań, co jest wartością niezwykle wysoką jak na nasycony węglowodór.

Reaktywność jest zatem kwestią dostępności, a nie słabości wiązania. Większość bezpośrednich metod funkcjonalizacji, zarówno rodnikowych, jak i jonowych, wyraźnie preferuje trzeciorzędowe pozycje przyczółkowe. Ten sam przegląd przypisuje to efektom sterycznym: reagent zbliżający się do drugorzędowego wiązania C–H napotyka znaczne oddziaływania 1,3-diaksjalne, podczas gdy przyczółek jest stosunkowo odsłonięty.

Praktyczną konsekwencją jest to, że 1-podstawione adamantany są łatwe do syntezy, podczas gdy 2-podstawione nie. Amantadyna, lek przeciwwirusowy, to adamantan-1-amina — pozycja łatwa do modyfikacji. Ta asymetria decyduje o tym, które bloki adamantylowe występują w katalogach, a które trzeba budować dłuższą drogą.

Grupa adamantylowa jako lipofilowy dodatek

Chemicy medyczni używają adamantanu tak, jak technolog postaci leku używa rozpuszczalnika: jako nośnika właściwości, a nie jako samodzielnego farmakoforu. Przyłączenie klatki do istniejącego szkieletu zwiększa lipofilowość, objętość steryczną i sztywność oraz blokuje metabolicznie wrażliwe miejsca, zwykle bez wprowadzania nowego donora lub akceptora wiązań wodorowych.

Przegląd wymienia kilka zatwierdzonych leków zbudowanych w ten sposób: memantynę, zatwierdzoną przez FDA w 2003 roku do leczenia choroby Alzheimera; adapalen, retinoid przeciwtrądzikowy; saksagliptynę, inhibitor DPP-4 stosowany w cukrzycy; oraz amantadynę, której aktywność wobec wirusa grypy A została później podważona przez powszechną oporność wirusa. Cztery różne klasy celów, jeden wspólny fragment.

Arytmetyka lipofilowości jest widoczna w obliczonych deskryptorach PubChem:

Związek	Wzór	MW	XLogP3
Adamantan	C₁₀H₁₆	136,23	3,8
Bromantan	C₁₆H₂₀BrN	306,24	5,0

Bromantan i większe diamentoidy

Bromantan strukturalnie jest pochodną adamantanu z jednym podstawnikiem arylaminowym. PubChem rejestruje go jako CID 4660557, wzór sumaryczny C₁₆H₂₀BrN, masa cząsteczkowa 306,24, nazwa IUPAC N-(4-bromofenyl)adamantan-2-amina.

Najciekawszy jest lokant. To adamantan-2-amina, a nie adamantan-1-amina — azot znajduje się przy drugorzędowym węglu metylenowym, czyli w opisanej wyżej niekorzystnej pozycji, a nie przy przyczółku. To odróżnia go strukturalnie od amantadyny, rimantadyny i memantyny, które są podstawione przy przyczółku, i oznacza, że związku nie da się złożyć prostą chemią funkcjonalizacji przyczółka, dzięki której tamte cząsteczki są tanie. Laboratoria pracujące z takimi związkami charakteryzują je, wykorzystując wzorzec analityczny o znanej tożsamości i czystości, ponieważ właśnie taką regiochemię musi jednoznacznie określić świadectwo analizy.

Adamantan nie zamyka też tej serii. W 2003 roku Dahl, Liu i Carlson opisali w Science izolację wyższych diamentoidów z ropy naftowej — cząsteczek zawierających od czterech do jedenastu skondensowanych klatek diamentowych, otrzymanych przez destylację próżniową frakcji wrzących powyżej 345 °C i ich pirolizę w temperaturze 400–450 °C w celu zniszczenia wszystkiego, co nie było diamentoidem. Uzyskali rentgenowskie struktury monokryształów dla przedstawicieli trzech rodzin. W tym świetle adamantan jest po prostu jednoklatkowym członkiem rodziny węglowodorów, które ropa naftowa po cichu wytwarza pod ziemią.

Często zadawane pytania

Co to jest adamantan?

Adamantan jest nasyconym tricyklicznym węglowodorem, C₁₀H₁₆, CAS 281-23-2, systematycznie nazwanym tricyklo[3.3.1.1^3,7]dekanem. Jego szkielet węglowy stanowi pojedyncza powtarzająca się jednostka sieci diamentowej, co czyni go całkowicie sztywnym. NIST podaje temperatury topnienia wynoszące 552 K i 542,15 K oraz entalpię sublimacji równą 59 ± 4 kJ mol^-1.

Dlaczego stosuje się adamantan w cząsteczkach leków?

Klatkę adamantylową dołącza się do istniejących szkieletów, aby zwiększyć lipofilowość, dodać objętości sterycznej i sztywności oraz zablokować pozycje podatne na metabolizm. PubChem podaje dla samej klatki XLogP3 równy 3,8 przy masie cząsteczkowej 136. Zatwierdzone leki zawierające ten fragment to memantyna, adapalen, saksagliptyna i amantadyna.

Jak wytwarza się adamantan?

Przemysłowo, metodą opisaną przez Schleyera w 1957 roku: dicyklopentadien uwodornia się do tetrahydrodicyklopentadienu, który następnie ulega przegrupowaniu w obecności kwasu Lewisa, takiego jak chlorek glinu lub bromek glinu. Przegrupowania karbokationowe prowadzą szkielet do najtrwalszego izomeru C₁₀H₁₆ . Zgłaszane wydajności dla zoptymalizowanego procesu wynoszą 20–40 %.

Jaka jest różnica między podstawieniem adamantan-1-ylo a adamantan-2-ylo?

Pozycja 1 to trzeciorzędowy przyczółkowy atom węgla; pozycja 2 to drugorzędowy metylenowy atom węgla. Bezpośrednia funkcjonalizacja C–H silnie faworyzuje przyczółek, ponieważ dostęp do drugorzędowego C–H utrudniają steryczne oddziaływania 1,3-diaksjalne. Amantadyna i memantyna są podstawione przy przyczółku; bromantan, czyli N-(4-bromofenylo)adamantan-2-amina, nie jest.

Bibliografia

Tylko do celów badawczych. Nonsensia dostarcza wzorce analityczne do zastosowań laboratoryjnych i badawczych. Niniejszy artykuł jest publikowany w celach naukowych i edukacyjnych. Nie stanowi on porady medycznej, nie opisuje żadnego zastosowania u ludzi, a nic w nim zawartego nie powinno być odczytywane jako zalecenie podania jakiejkolwiek substancji osobie lub zwierzęciu.

Kategorie: Chemia i odkrycia

Ten artykuł jest częścią naszego przewodnika: Skąd pochodzą związki badawcze: odkrycie, synteza i struktura.

Omawiana w tym artykule substancja jest dostępna jako wzorzec analityczny: Bromantan ≥99,75% HPLC – wzorzec analityczny | CAS 87913-26-6.

Chemia adamantanu: diamentowa klatka stojąca za bromantanem