Was die Hallmarks of Ageing bedeuten: Evidenz und Grenzen

Zwei Reviews, zehn Jahre auseinander, aus demselben fünfköpfigen Autorenkern in derselben Zeitschrift. Die Arbeit von 2013 zählte neun Hallmarks auf. Die Folgearbeit von 2023 nannte zwölf. Keine Zelle hat sich in der Zwischenzeit verändert; verändert haben sich die Evidenz und die Messlatte für die Aufnahme. Genau dieser Abstand zwischen einer Liste und einem Mechanismus ist es, was die Hallmarks of Ageing in der Praxis bedeuten, und das ist der Punkt, den die meisten populären Darstellungen auslassen.

Dieser Leitfaden richtet sich an Leser, die eine Arbeit beurteilen müssen und nicht eine Schlagzeile. Er legt dar, was das Rahmenkonzept beansprucht, welche Ergebnisse eine unabhängige Replikation überstanden haben, welche weiterhin bloße Assoziationen sind, wo die synthetische und die analytische Chemie tatsächlich ins Spiel kommen und was das Feld noch immer nicht messen kann. Er enthält keine Gesundheitsempfehlungen und beschreibt keine Anwendung einer Verbindung am Menschen.

Was die Hallmarks of Ageing bedeuten und was sie nicht beanspruchen

Ein Hallmark ist ein Ordnungsinstrument, keine Ursache. Der Review von 2023 legt seine Aufnahmeregeln offen dar: Ein Hallmark sollte sich mit dem Alter manifestieren, das Altern beschleunigen, wenn er experimentell verstärkt wird, und die Möglichkeit bieten, das Altern zu verlangsamen, zu stoppen oder umzukehren, wenn er therapeutisch adressiert wird. Diese drei Prämissen sind ein Filter für Kandidaten. Sie sind kein Beleg dafür, dass ein einzelner Kandidat den Prozess antreibt.

Die Arbeit von 2013 war in ihrer eigenen Formulierung ausdrücklich vorläufig. Sie beschrieb neun vorläufige Hallmarks als gemeinsame Nenner des Alterns über Organismen hinweg, mit Schwerpunkt auf Säugetieren, und sie benannte in ihrer eigenen Zusammenfassung das ungelöste Problem: die Entflechtung der Vernetztheit zwischen den Kandidaten-Hallmarks und ihrer relativen Beiträge. Ein Jahrzehnt später ist das noch immer die zentrale Forschungsfrage und keine geklärte Angelegenheit.

Daraus folgen zwei Konsequenzen für jeden, der die Literatur liest. Ein Hallmark ist nicht automatisch ein Target, denn ein Prozess, der mit dem Alter zunimmt, kann eine Reparaturantwort sein und nicht der Schaden selbst. Und ein Ergebnis in Hefe, Würmern oder Fliegen überträgt sich nicht automatisch auf Säugetiere; der Review von 2013 war gerade deshalb um konservierte Signalwege herum aufgebaut, weil die Konservierung von Fall zu Fall nachgewiesen werden muss.

Von neun Hallmarks im Jahr 2013 zu zwölf im Jahr 2023

Die Liste von 2013 umfasste: genomische Instabilität, Telomerverkürzung, epigenetische Veränderungen, Verlust der Proteostase, deregulierte Nährstoffwahrnehmung, mitochondriale Dysfunktion, zelluläre Seneszenz, Erschöpfung der Stammzellen und veränderte interzelluläre Kommunikation.

Die Liste von 2023 behält alle neun bei und ergänzt drei: beeinträchtigte Makroautophagie, chronische Entzündung und Dysbiose. Derselbe Review verbindet die Hallmarks zudem mit einer parallelen Reihe vorgeschlagener Hallmarks of Health, zu denen räumliche Kompartimentierung, Aufrechterhaltung der Homöostase und angemessene Reaktionen auf Stress gehören.

Aspekt	Hallmarks of Aging, 2013	Hallmarks of aging, 2023
Anzahl der Hallmarks	Neun	Zwölf
Ergänzte Kategorien	Keine	Deaktivierte Makroautophagie, chronische Entzündung, Dysbiose
Genannte Aufnahmekriterien	Gemeinsame Nenner über Organismen hinweg, als vorläufig beschrieben	Drei ausdrückliche Prämissen: altersassoziierte Manifestation, Beschleunigung bei Verstärkung, Verlangsamung bei therapeutischer Adressierung
Genanntes offenes Problem	Vernetztheit und relative Beiträge der Hallmarks	Hallmarks als vernetzt beschrieben und mit vorgeschlagenen Hallmarks of Health verknüpft
Zeitschrift und Jahr	Cell, 2013	Cell, 2023

Die ehrliche Zusammenfassung dieser Veränderung lautet nicht, dass drei neue Mechanismen entdeckt wurden. Sie lautet, dass drei Prozesse genügend experimentelle Unterstützung angesammelt haben, um eine Messlatte zu überschreiten, die die Autoren schriftlich festgelegt hatten. Das Rahmenkonzept wuchs, weil die Evidenz wuchs, was auch bedeutet, dass es erneut wachsen kann.

Welche Alternsergebnisse nicht repliziert werden konnten und warum

Das lehrreichste Scheitern in der modernen Alternsbiologie ist die Sirtuin-Geschichte. Für die Überexpression von Sirtuinen, einer Familie Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-abhängiger Proteindeacetylasen, war berichtet worden, dass sie die Lebensspanne verlängert, und zwar in Bäckerhefe, in Caenorhabditis elegans und in Drosophila melanogaster. Eine erneute Untersuchung aus dem Jahr 2011 in Nature ergab, dass die Standardisierung des genetischen Hintergrunds und die Verwendung geeigneter Kontrollen die scheinbaren Effekte sowohl beim Wurm als auch bei der Fliege aufhoben.

Das Detail ist wichtiger als die Schlagzeile. In C. eleganshob die Auskreuzung einer hoch exprimierenden Linie den Anstieg der Langlebigkeit auf, ohne die Überexpression selbst aufzuheben; die Langlebigkeit segregierte stattdessen gemeinsam mit einer Zweitstellen-Mutation, die sensorische Neuronen betrifft. In Drosophilawar ein Stamm mit ubiquitärer Überexpression im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen langlebig, wie zuvor berichtet, jedoch nicht im Vergleich zu den geeigneten transgenen Kontrollen. Dieselbe Studie ergab, dass die Nahrungsrestriktion die Lebensspanne der Fliege unabhängig vom Sirtuin-Gen verlängerte. Die Autoren kamen nicht zu dem Schluss, dass Sirtuine für die Lebensspanne irrelevant sind; sie kamen zu dem Schluss, dass die zuvor berichteten Effekte gegenüber dem genetischen Hintergrund und gegenüber den mutagenen Wirkungen der Transgen-Insertion nicht robust waren.

Das ist die allgemeine Lehre für die Lektüre dieses Forschungsfelds. Wenn ein Effekt unter besseren Kontrollen verschwindet, lautet die informative Frage, welche Kontrolle fehlte, und nicht, ob das Molekül derzeit en vogue ist.

Warum Lebensspannenstudien genetisch heterogene Mäuse verwenden

Das Gegenbeispiel ist Rapamycin. Im Jahr 2009 berichtete eine multizentrische Studie in Nature , dass ab einem Alter von 600 Tagen verabreichtes Rapamycin die mediane und die maximale Lebensspanne bei männlichen und weiblichen Mäusen verlängerte. Gemessen am Alter bei neunzig Prozent Mortalität betrug der Anstieg vierzehn Prozent bei den Weibchen und neun Prozent bei den Männchen. Der Effekt wurde an drei unabhängigen Teststandorten bei genetisch heterogenen Mäusen beobachtet, die gewählt wurden, um genotypspezifische Effekte auf die Krankheitsanfälligkeit zu vermeiden.

Ein zweiter Bericht, 2011 von einer teilweise überlappenden Arbeitsgruppe veröffentlicht und aus denselben Fördermitteln des National Institute on Aging finanziert, verabreichte Rapamycin ab einem Alter von neun Monaten im Futter und ergab eine Verlängerung der medianen Überlebenszeit um durchschnittlich zehn Prozent bei den Männchen und achtzehn Prozent bei den Weibchen, mit signifikanten Anstiegen einschließlich der maximalen Lebensspanne an jedem der drei Teststandorte. In dieser Studie hatten Resveratrol und Simvastatin bei keinem der beiden Geschlechter einen signifikanten Effekt auf das Überleben.

Drei Designmerkmale tragen diese Evidenz: genetische Heterogenität, drei unabhängige Laboratorien und das Überleben als Endpunkt. Die Sirtuin-Episode scheiterte am ersten dieser Merkmale, weshalb das Design und nicht die Verbindung der nachahmenswerte Teil ist. Nichts davon ist eine Aussage über das menschliche Altern, und eine Überlebenskurve von Mäusen ist kein Freibrief für Extrapolationen.

Wo die Chemie tatsächlich ins Bild kommt

Die als Sonden in diesem Feld verwendeten Moleküle haben strukturell nahezu nichts gemeinsam. Rapamycin, auch Sirolimus genannt, ist ein Makrolid der Summenformel C51H79NO13 mit einem Molekulargewicht von nahezu 914, in PubChem als CID 5284616 mit der CAS Registry Number 53123-88-9 gelistet. Spermidin ist ein Triamin der Formel C7H19N3 mit einem Molekulargewicht von nahezu 145, PubChem CID 1102. Metformin ist ein Biguanid der Formel C4H11N5 mit einem Molekulargewicht von nahezu 129, PubChem CID 4091.

Ein makrozyklisches Lakton mit einundfünfzig Kohlenstoffatomen und ein Polyamin mit sieben Kohlenstoffatomen sind nicht dasselbe analytische Problem. Das erste ist groß, stark substituiert und reich an Stereozentren. Das zweite ist klein, stark basisch, wird an konventionellen Umkehrphasensäulen schlecht zurückgehalten und ist ohne Derivatisierung für die Ultraviolettdetektion praktisch unsichtbar. Das Hallmark-Rahmenwerk gruppiert solche Verbindungen nach dem Signalweg, den sie stören, niemals nach ihrer Chemie, und diese Diskrepanz ist eine häufige Quelle von Verwirrung in der Sekundärliteratur.

Die praktische Konsequenz ist unspektakulär und entscheidend: Ein biologisches Ergebnis ist nur so vertrauenswürdig wie die Identität und Reinheit des Materials, das es hervorgebracht hat. Trägt eine Sondenverbindung eine nicht zugeordnete Verunreinigung, so kann die berichtete Aktivität zu der Verunreinigung statt zu dem benannten Molekül gehören. Charakterisierungsdaten, nicht ein Katalogname, sind es, was eine Forschungschemikalie als Beleg verwendbar macht, weshalb auch unsere Lieferbedingungen jeden Artikel ausschließlich als Labormaterial und nichts anderes behandeln.

Warum epigenetische Uhren Korrelation und nicht Kausalität sind

Die 2013 veröffentlichte epigenetische Multi-Gewebe-Uhr wurde anhand von etwa achttausend Proben aus zweiundachtzig DNA-Methylierungs-Array-Datensätzen entwickelt, die einundfünfzig gesunde Gewebe und Zelltypen umfassen, und sie beruht auf 353 CpG-Stellen. Ihre berichteten Eigenschaften sind bemerkenswert: geschätztes Alter nahe null für embryonale und induzierte pluripotente Stammzellen, Korrelation mit der Passagenzahl der Zellen, ein hochgradig erbliches Maß der Altersbeschleunigung und Anwendbarkeit auf Schimpansengewebe. In sechstausend Krebsproben aus zweiunddreißig Datensätzen zeigten alle zwanzig betrachteten Krebsarten eine signifikante Altersbeschleunigung, im Durchschnitt sechsunddreißig Jahre.

Hier liegt die Grenze, die Schlagzeilen auslassen. Eine Uhr, die darauf trainiert wurde, das chronologische Alter vorherzusagen, misst das, worauf sie trainiert wurde. Die Abweichung von dieser Vorhersage, üblicherweise Altersbeschleunigung genannt, ist eine Assoziation mit Endpunkten, sofern nicht ein Experiment das Gegenteil zeigt. Der Autor der Uhr von 2013 schlug vor, dass sie die kumulative Wirkung eines epigenetischen Erhaltungssystems misst, was eine Hypothese darüber ist, was der Marker widerspiegelt, nicht ein Nachweis, dass eine Veränderung des Markers die Biologie verändert. Der Unterschied zwischen chronologischem und biologischem Alter, wie er in dieser Literatur verwendet wird, ist ein Modellierungsergebnis und keine direkt gemessene Größe.

Schützen längere Telomere vor Krankheit?

Telomerverkürzung erscheint in beiden Hallmark-Listen, sodass die intuitive Lesart lautet, dass längere Telomere besser sein müssen. Eine 2017 veröffentlichte Mendelsche Randomisierungsstudie in JAMA Oncology prüfte diese Intuition anhand von Keimbahn-Genvarianten als Instrumentalvariablen, wobei Zusammenfassungsdaten für 35 Krebsarten und 48 nicht-neoplastische Erkrankungen verfügbar waren, entsprechend 420 081 Fällen und 1 093 105 Kontrollen.

Eine erhöhte Telomerlänge aufgrund von Keimbahn-Genvariation war im Allgemeinen mit einem erhöhten Risiko für lokalisationsspezifische Krebsarten verbunden. Die stärksten Odds Ratios pro Standardabweichung der genetisch erhöhten Länge wurden für Gliom mit 5,27, seröses Ovarialkarzinom mit geringem malignem Potenzial mit 4,35, Lungenadenokarzinom mit 3,19 und Neuroblastom mit 2,98 berichtet. Für psychiatrische, autoimmune, entzündliche und diabetische Erkrankungen gab es im Allgemeinen wenig Evidenz für eine Assoziation, mit Ausnahmen in die andere Richtung: koronare Herzkrankheit mit 0,78, abdominales Aortenaneurysma mit 0,63, Zöliakie mit 0,42 und interstitielle Lungenerkrankung mit 0,09.

Die Autoren schlossen, dass längere Telomere wahrscheinlich das Risiko für mehrere Krebsarten erhöhen und zugleich das Risiko für einige nicht-neoplastische Erkrankungen, einschließlich kardiovaskulärer Erkrankungen, verringern. Ein Hallmark kann daher je nach betrachtetem Endpunkt in entgegengesetzte Richtungen weisen, was das deutlichste einzelne Argument dagegen ist, die Hallmark-Liste als Liste von Größen zu lesen, die maximiert oder minimiert werden sollen.

Ist die zelluläre Seneszenz eine Ursache oder eine Folge des Alterns?

Seneszenz ist das Merkmal mit dem saubersten dahinterstehenden Kausalexperiment. Eine 2011 in Nature veröffentlichte Studie verwendete ein Transgen namens INK-ATTAC, um p16Ink4a-positive Zellen bei Bedarf in einem BubR1-Progerie-Maushintergrund zu eliminieren. Die lebenslange Entfernung dieser Zellen verzögerte den Beginn altersbedingter Veränderungen in Fettgewebe, Skelettmuskulatur und Auge, und die Beseitigung im späten Lebensalter schwächte die Progression bereits etablierter Störungen ab. Die Autoren werteten dies als Beleg dafür, dass die zelluläre Seneszenz in diesem Modell kausal an der Entstehung altersbedingter Phänotypen beteiligt ist.

Die humane Evidenz ist weit dünner. Eine 2019 veröffentlichte First-in-human-Pilotstudie ohne Verblindung schloss vierzehn Teilnehmer mit idiopathischer Lungenfibrose ein. Ihre primären Endpunkte waren der Verbleib und die Vollständigkeit der geplanten klinischen Untersuchungen, nicht die Wirksamkeit. Die körperliche Funktion, gemessen als Sechs-Minuten-Gehstrecke, Vier-Meter-Gehgeschwindigkeit und Aufstehzeit vom Stuhl, verbesserte sich signifikant; Lungenfunktion, klinische Chemie und berichteter Gesundheitszustand blieben unverändert; ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis wurde berichtet; und die Effekte auf zirkulierende Faktoren des seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyps waren nicht schlüssig. Es gab keine Kontrollgruppe, und die Autoren rahmten die Studie als Stützung der Machbarkeit und als Rechtfertigung für größere randomisierte kontrollierte Studien.

Ein kausales Ergebnis in einer progeroiden Maus und eine Machbarkeits-Pilotstudie an vierzehn Patienten sind nicht dieselbe Art von Evidenz. In der Distanz zwischen ihnen steckt der größte Teil der Überzeichnungen in diesem Feld.

Was als validierter Biomarker des Alterns gilt

Noch nichts, im Sinne eines konsensqualifizierten Maßes. Ein Framework-Artikel von 2023 in Cell zu Biomarkern des Alterns benennt das Hindernis klar: Der derzeitige Mangel an Standards und Konsens über die Eigenschaften eines zuverlässigen Alternsbiomarkers behindert deren weitere Entwicklung und Validierung für klinische Anwendungen. Der Artikel führt Terminologie, Klassifikation und mögliche klinische Anwendungsfälle ein, erörtert Validierungsschritte und markiert die verbleibenden Herausforderungen als Bereiche, die künftiger Forschung bedürfen.

Das ist der Stand der Dinge, den man festhalten sollte, wenn man irgendeine Langlebigkeitsaussage liest. Eine Übersichtsarbeit von 2019 in Nature beschreibt die Alternsforschung als Eintritt in eine neue Ära mit medizinischen, kommerziellen und gesellschaftlichen Implikationen, was eine Aussage über Dynamik und nicht über bewiesene Interventionen ist. Dynamik und Validierung sind verschiedene Dinge, und nur eines von beiden gehört in eine Spezifikation.

Häufig gestellte Fragen

Wie viele Hallmarks des Alterns gibt es heute?

Zwölf, laut der 2023 veröffentlichten Aktualisierung in Cell. Die ursprüngliche Fassung von 2013 schlug neun vor: genomische Instabilität, Telomerverkürzung, epigenetische Veränderungen, Verlust der Proteostase, deregulierte Nährstoffwahrnehmung, mitochondriale Dysfunktion, zelluläre Seneszenz, Erschöpfung der Stammzellen und veränderte interzelluläre Kommunikation. Die Überarbeitung von 2023 behält alle neun bei und ergänzt deaktivierte Makroautophagie, chronische Entzündung und Dysbiose als eigenständige Hallmarks.

Was ist der Unterschied zwischen den Hallmarks des Alterns von 2013 und 2023?

Die Version von 2023 ergänzt drei Hallmarks und nennt ausdrückliche Aufnahmekriterien: Ein Kandidat sollte mit dem Alter auftreten, das Altern beschleunigen, wenn er experimentell verstärkt wird, und es ermöglichen, das Altern zu verlangsamen, zu stoppen oder umzukehren, wenn er therapeutisch adressiert wird. Der Artikel von 2013 bezeichnete seine neun Hallmarks als vorläufig und benannte ihre Vernetztheit und relativen Beiträge als die große ungelöste Herausforderung.

Wurden die Sirtuin-Lebensspannen-Ergebnisse repliziert?

Nicht unter standardisierten Bedingungen. Eine 2011 veröffentlichte Nachuntersuchung in Nature ergab, dass die Standardisierung des genetischen Hintergrunds und die Verwendung geeigneter transgener Kontrollen die berichtete Lebensspannenverlängerung durch Sirtuin-Überexpression aufhoben, und zwar in C. elegans und Drosophila. Im Wurm segregierte die Langlebigkeit gemeinsam mit einer Zweitstellen-Mutation, die sensorische Neuronen betrifft, und nicht mit der Überexpression selbst.

Verlängert Rapamycin die Lebensspanne bei Mäusen?

Ja, bei genetisch heterogenen Mäusen, an drei unabhängigen Teststandorten, in zwei separaten Berichten. Ab einem Alter von 600 Tagen gefüttert, erhöhte Rapamycin das Alter bei neunzig Prozent Mortalität um vierzehn Prozent bei weiblichen und neun Prozent bei männlichen Tieren. Ab einem Alter von neun Monaten mit dem Futter verabreicht, stieg die mediane Überlebenszeit um durchschnittlich achtzehn Prozent bei weiblichen und zehn Prozent bei männlichen Tieren.

Sind epigenetische Uhren ein Maß für das biologische Alter?

Sie sind auf das chronologische Alter trainierte Prädiktoren, daher sind Abweichungen von der Vorhersage Assoziationen, bis ein Experiment das Gegenteil zeigt. Die Multi-Gewebe-Uhr von 2013 verwendet 353 CpG-Stellen, wurde aus rund achttausend Proben aus einundfünfzig gesunden Geweben und Zelltypen entwickelt und berichtete eine durchschnittliche Altersbeschleunigung von sechsunddreißig Jahren in Krebsgewebe. Die Vorhersagegenauigkeit ist kein Nachweis eines Mechanismus.

Schützen längere Telomere vor Krankheit?

Nicht einheitlich. Eine Mendelsche Randomisierungsanalyse von 2017, die 35 Krebsarten und 48 nicht-neoplastische Erkrankungen umfasste, ergab, dass eine genetisch erhöhte Telomerlänge im Allgemeinen mit einem höheren Risiko für lokalisationsspezifische Krebsarten verbunden war, einschließlich Gliom und Lungenadenokarzinom, während sie mit einem niedrigeren Risiko für koronare Herzkrankheit, abdominales Aortenaneurysma und interstitielle Lungenerkrankung verbunden war. Die Wirkungsrichtung hängt vom Endpunkt ab.

Gibt es einen validierten Biomarker des Alterns?

Es existiert kein konsensqualifizierter Biomarker. Ein Framework-Artikel von 2023 in Cell stellt fest, dass das Fehlen vereinbarter Standards und eines Konsenses darüber, was einen Alternsbiomarker zuverlässig macht, selbst das Hindernis für die weitere Entwicklung und Validierung für klinische Anwendungen ist. Dieser Artikel schlägt Terminologie, Klassifikation und Validierungsschritte vor, anstatt ein bestimmtes bestehendes Maß als validiert zu befürworten.

Warum verwenden Lebensspannenstudien genetisch heterogene Mäuse?

Damit nicht ein einzelner Genotyp das Ergebnis bestimmt. Inzuchtstämme tragen stammspezifische Krankheitsanfälligkeiten, die einen Alterungseffekt vortäuschen können, und Transgen-Insertionsstellen können dasselbe bewirken, wie die Sirtuin-Nachuntersuchung zeigte. Beide Multi-Standort-Rapamycin-Berichte verwendeten genetisch heterogene Mäuse, die ausdrücklich gewählt wurden, um genotypspezifische Effekte auf die Krankheitsanfälligkeit zu vermeiden, an drei unabhängigen Teststandorten.

Literatur

Nur für Forschungszwecke. Nonsensia liefert analytische Referenzstandards für Labor- und Forschungsanwendungen. Dieser Artikel wird zu wissenschaftlichen und Bildungszwecken veröffentlicht. Er ist keine medizinische Beratung, er beschreibt keine Anwendung am Menschen, und nichts darin darf als Empfehlung verstanden werden, einem Menschen oder Tier eine Substanz zu verabreichen.

Abgelegt unter: Longevity Science

Nonsensia liefert die in diesem Leitfaden besprochenen Verbindungen als analytische Referenzstandards für Labor- und Forschungszwecke.

Die Biologie des Alterns: Hallmarks, Chemie und was die Evidenz stützt

Was die Hallmarks of Ageing bedeuten und was sie nicht beanspruchen

Von neun Hallmarks im Jahr 2013 zu zwölf im Jahr 2023

Welche Alternsergebnisse nicht repliziert werden konnten und warum

Warum Lebensspannenstudien genetisch heterogene Mäuse verwenden

Wo die Chemie tatsächlich ins Bild kommt

Warum epigenetische Uhren Korrelation und nicht Kausalität sind

Schützen längere Telomere vor Krankheit?

Ist die zelluläre Seneszenz eine Ursache oder eine Folge des Alterns?

Was als validierter Biomarker des Alterns gilt

Häufig gestellte Fragen

Wie viele Hallmarks des Alterns gibt es heute?

Was ist der Unterschied zwischen den Hallmarks des Alterns von 2013 und 2023?

Wurden die Sirtuin-Lebensspannen-Ergebnisse repliziert?

Verlängert Rapamycin die Lebensspanne bei Mäusen?

Sind epigenetische Uhren ein Maß für das biologische Alter?

Schützen längere Telomere vor Krankheit?

Gibt es einen validierten Biomarker des Alterns?

Warum verwenden Lebensspannenstudien genetisch heterogene Mäuse?

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