Patent Stanów Zjednoczonych nr 3,459,738 został udzielony 5 sierpnia 1969 roku Henriemu Morrenowi z Forest w Belgii i przeniesiony na firmę UCB. Jego tytuł jest prosty: N-podstawione laktamy. Jego chemia jest jeszcze prostsza. Laktam deprotonuje się wodorkiem metalu alkalicznego, a powstały anion alkiluje omega-chloroacyloamidem. Jednym z produktów tej reakcji jest 2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)acetamid. Sześć dekad później cała klasa związków badawczych nosi nazwę pochodzącą od dwóch ostatnich sylab nazwy, pod którą sprzedawano tę cząsteczkę.
Szkielet racetamów jest jednym z najmniejszych w chemii medycznej, które doczekały się własnego przyrostka. To, co faktycznie decyduje o przynależności do rodziny, a co nie, ma znaczenie dla każdego, kto musi pozyskiwać, identyfikować lub oznaczać te związki.
Jeden laktam, jedno ramię acetamidowe, nic więcej
Piracetam to 2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)acetamid. PubChem identyfikuje go jako CID 4843, o wzorze sumarycznym C6H10N2O2, masie molowej 142,16 g/mol i numerze CAS 7491-74-9. Kanoniczny zapis SMILES jest na tyle krótki, że można go zapamiętać: C1CC(=O)N(C1)CC(=O)N.
Na tym szkielecie znajdują się dwie grupy funkcyjne. Pierwszą jest pięcioczłonowy laktam, 2-pirolidynon, czyli cykliczny amid drugorzędowy. Drugą jest pierwszorzędowy acetamid przyłączony do azotu laktamu przez pojedynczy mostek metylenowy. Nie ma pierścienia aromatycznego, zasadowej grupy aminowej ani grupy, która jonizuje się w fizjologicznym pH. Wartość XLogP3 obliczona przez PubChem dla piracetamu wynosi -1,3, co jednoznacznie plasuje go po stronie hydrofilowej.
To jest cała cząsteczka. Jej prostota jest powodem istnienia tej rodziny. Jest tylko kilka miejsc, gdzie można przyczepić podstawnik, a chemicy syntetyczni systematycznie wypróbowali je wszystkie.
Patent, który ustalił drogę syntezy
Patent Morrena opisuje dwa uzupełniające się podejścia. Pierwsze z nich to wspomniana już alkilacja: laktam jest przekształcany w sól metalu alkalicznego, która następnie wypiera chlorek z odpowiedniego omega-chloroacylamidu. Drugie podejście biegnie w przeciwnym kierunku, polegając na amidowaniu kwasu laktamo-N-alkanowego aminą o ogólnym wzorze HN(R′)R". Przykłady obejmują pirolidony, piperydony i azepiny, co pokazuje, że już w 1964 roku rozmiar pierścienia był traktowany jako zmienna.
Obie drogi są nadal rozpoznawalne we współczesnej chemii procesowej. Pokazują też coś praktycznego. Odczynniki są tanie, chemia jest stara i w otrzymywaniu tych związków nie ma nic egzotycznego. Praca laboratoryjna dotyczy czystości i potwierdzenia tożsamości, a nie trudności syntezy.
Co oznaczało słowo nootropowy w momencie jego powstania
Corneliu Giurgea opublikował The nootropic approach to the pharmacology of the integrative activity of the brain w Conditional Reflex w 1973 roku. Ta praca jest źródłem terminu, a sam termin został zdefiniowany za pomocą listy kryteriów behawioralnych i farmakologicznych, a nie przez cel molekularny.
Ta konsekwencja kształtuje dziedzinę od tamtej pory. Klasę nazwano od tego, co rzekomo robił jej pierwszy przedstawiciel, a nie od tego, z czym się wiąże. Rodzina chemiczna i kategoria farmakologiczna od narodzin nie pokrywały się więc ze sobą: związek może mieć ten szkielet, nie spełniając kryteriów Giurgei, a może też spełniać te kryteria, nie mając tego szkieletu.
Gdzie faktycznie znajdują się podstawniki
Niemal cały wysiłek syntetyczny skupił się na trzech pozycjach: atomie węgla 4 pierścienia pirolidynonu, samym azocie pierścienia oraz atomie węgla alfa względem acetamidowej grupy karbonylowej. Tabela porównuje sześciu dobrze udokumentowanych członków rodziny. Każdy wzór, masa i wartość współczynnika podziału poniżej pochodzi z odpowiedniego rekordu związku w PubChem.
| Związek | Zmiana względem piracetamu | Wzór | MW (g/mol) | XLogP3 |
|---|---|---|---|---|
| Piracetam | szkielet macierzysty | C6H10N2O2 | 142,16 | -1,3 |
| Oksyracetam | grupa hydroksylowa przy C-4 pierścienia | C6H10N2O3 | 158,16 | -2,2 |
| Fenylopiracetam | grupa fenylowa przy C-4 pierścienia | C12H14N2O2 | 218,25 | 0,1 |
| Lewetyracetam | grupa etylowa przy węglu alfa acetamidu, (2S) | C8H14N2O2 | 170,21 | -0,3 |
| Nefiracetam | amid N-arylowany 2,6-dimetylofenylem | C14H18N2O2 | 246,30 | 1,4 |
| Aniracetam | ramię acetamidowe zastąpione grupą 4-metoksybenzoilową przy azocie pierścienia | C12H13NO3 | 219,24 | 1,6 |
Aniracetam jest kłopotliwym przypadkiem. Nie ma w ogóle grupy acetamidowej. Azot pierścienia nosi zamiast tego grupę 4-metoksybenzoilową, a cząsteczka zawiera jeden azot zamiast dwóch. W ścisłym ujęciu jest to N-acylolaktam, a nie acetamid, ale nikt nie kwestionuje jego przynależności. W praktyce o przynależności decyduje pierścień 2-oksopirolidyny i historyczne pochodzenie.
Szkielet racetamu przewiduje chemię, nie farmakologię
Lewetyracetam jest najwyraźniejszym przykładem. Strukturalnie to piracetam z grupą etylową przy węglu alfa acetamidu i określoną konfiguracją (2S), czyli zmiana trywialnie mała. Farmakologicznie poszedł zupełnie inną drogą.
Lynch i współpracownicy donieśli w Proceedings of the National Academy of Sciences w 2004 roku, że białko pęcherzyków synaptycznych SV2A jest miejscem wiązania lewetyracetamu w mózgu. Błony mózgowe i oczyszczone pęcherzyki synaptyczne z myszy pozbawionych SV2A nie wiązały znakowanej trytem pochodnej lewetyracetamu, a wiązania nie obserwowano też w przypadku pokrewnych izoform SV2B ani SV2C.
Malykh i Sadaie, omawiając tę klasę w Drugs w 2010 roku, podzielili ją na trzy podgrupy właśnie na tej podstawie. Pierwsza obejmuje piracetam, oksyracetam, aniracetam, pramiracetam i fenylopiracetam. Druga obejmuje lewetyracetam, seletracetam i brywaracetam, które działają przez SV2A. Trzecia zbiera pochodne, których profil kliniczny pozostaje niejasny. Jeden szkielet, trzy odrębne historie.
Rodzina, która nigdy nie ustaliła własnej podstawy dowodowej
Gualtieri i współpracownicy, pisząc w Current Pharmaceutical Design w 2002 roku, opisali nootropiki podobne do piracetamu jako związki, które mimo dobrej tolerancji nigdy nie zyskały powszechnej akceptacji. Przypisali ten impas złożoności zaangażowanych funkcji mózgu, słabej wartości predykcyjnej dostępnych testów na zwierzętach oraz długości i kosztom badań klinicznych potrzebnych do rozstrzygnięcia tej kwestii.
Przegląd Cochrane autorstwa Flickera i Grimleya Evansa był bardziej bezpośredni. Piracetam poprawiał wyniki w ocenie ogólnego wrażenia w porównaniu z placebo, ale efekt nie ujawnił się w bardziej szczegółowych miarach funkcji poznawczych, a autorzy przeglądu stwierdzili, że opublikowane dowody nie przemawiają za stosowaniem piracetamu u osób z otępieniem lub zaburzeniami funkcji poznawczych. Każde uczciwe omówienie tej rodziny musi zawierać to zdanie.
Co szkielet oznacza w praktyce laboratoryjnej
Szkielet macierzysty jest z przewidywalnych powodów uciążliwy analitycznie. Nie ma silnego chromoforu, więc detekcja w ultrafiolecie przesuwa się w zakres krótkich fal, gdzie przeszkadzają rozpuszczalniki i substancje pomocnicze. Jest bardzo polarny, więc eluuje blisko objętości martwej na konwencjonalnych kolumnach w układzie faz odwróconych. Rozpuszczalność w wodzie jest duża, a podział do rozpuszczalników organicznych słaby, co utrudnia ekstrakcję ciecz-ciecz ze złożonych matryc.
Członkowie acylowani zachowują się inaczej. Grupa metoksybenzoilowa aniracetamu zapewnia zarówno retencję chromatograficzną, jak i użyteczne pasmo absorpcji. Metody trzeba więc opracowywać dla każdego związku osobno, a nie dla całej rodziny, a punktem odniesienia każdej metody musi być scharakteryzowany wzorzec analityczny ze świadectwem analizy dla danej partii, a nie czas retencji skopiowany z publikacji.
Często zadawane pytania
Czym jest szkielet racetamów?
Szkielet racetamów to pierścień 2-oksopirolidyny, zwanej też 2-pirolidynonem, połączony przez azot z krótkim podstawnikiem acylowym lub acetamidowym. Prototypem jest piracetam, 2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)acetamid, o wzorze sumarycznym C6H10N2O2 i masie cząsteczkowej 142,16 g/mol według PubChem. Przynależność do rodziny określa ten pierścień, a nie wspólny cel molekularny.
Czy lewetyracetam jest racetamem?
Strukturalnie tak. Lewetyracetam to (2S)-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)butanamid, czyli piracetam z podstawnikiem etylowym przy węglu alfa acetamidu. Jego farmakologia jest odrębna. Lynch i współpracownicy zidentyfikowali w 2004 roku białko pęcherzyków synaptycznych SV2A jako jego miejsce wiązania w mózgu, cel, którego nie mają starsi członkowie rodziny.
Kto pierwszy zsyntetyzował piracetam?
Związek powstał w wyniku prac Henriego Morrena w UCB w Belgii. Patent Stanów Zjednoczonych nr 3,459,738, zatytułowany N-substituted lactams, ma datę pierwszeństwa 6 sierpnia 1964 r., datę zgłoszenia 3 sierpnia 1965 r. i datę udzielenia 5 sierpnia 1969 r. Opisuje alkilowanie soli laktamu z metalem alkalicznym omega-chloroacyloamidem.
Dlaczego racetamy tak bardzo różnią się polarnością?
Ponieważ substytucja zmienia równowagę między polarnym rdzeniem a dodaną hydrofobową powierzchnią. Obliczone wartości XLogP3 PubChem wynoszą od -2,2 dla oksyracetamu, który posiada dodatkową grupę hydroksylową, do 1,6 dla aniracetamu, który zawiera aromatyczną grupę metoksybenzoilową. Ten rozrzut niemal czterech jednostek logarytmicznych determinuje retencję chromatograficzną, rozpuszczalność i zachowanie podczas ekstrakcji.
Bibliografia
- Morren H., N-substituted lactams, US Patent 3,459,738, UCB, granted 1969
- Giurgea C., The nootropic approach to the pharmacology of the integrative activity of the brain, Conditional Reflex, 1973
- PubChem, Piracetam, CID 4843, National Library of Medicine
- Gualtieri F. et al., Design and study of piracetam-like nootropics, Current Pharmaceutical Design, 2002
- Lynch B.A. et al., The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam, PNAS, 2004
- Malykh A.G., Sadaie M.R., Piracetam and piracetam-like drugs, Drugs, 2010
- Flicker L., Grimley Evans G., Piracetam for dementia or cognitive impairment, Cochrane Database of Systematic Reviews, 2001
Tylko do celów badawczych. Nonsensia dostarcza wzorce analityczne do zastosowań laboratoryjnych i badawczych. Niniejszy artykuł jest publikowany w celach naukowych i edukacyjnych. Nie stanowi on porady medycznej, nie opisuje żadnego zastosowania u ludzi, a nic w nim zawartego nie powinno być odczytywane jako zalecenie podania jakiejkolwiek substancji osobie lub zwierzęciu.
Kategorie: Chemia i odkrycia
Ten artykuł jest częścią naszego przewodnika: Skąd pochodzą związki badawcze: odkrycie, synteza i struktura.
Omawiana w tym artykule substancja jest dostępna jako wzorzec analityczny: Aniracetam ≥99% – wzorzec analityczny | CAS 72432-10-1.